Презентація на тему:
Фармацевтичні фактори: хімічний та фізичний стан лікарських речовин. Допоміжні речовини.

Лекція №2 Фармацевтичні фактори: хімічний та фізичний стан лікарських речовин. Допоміжні речовини.

План Вплив фармацевтичних факторів на терапевтичну дію лікарських препаратів. Класифікація факторів. Фізичний стан лікарських речовин. Проста хімічна модифікація — солі, кислоти, ефіри, луги. Допоміжні речовини і їх природа. Взаємодія допоміжних та лікарських речовин, принципи підбору допоміжних речовин.

Всі фармацевтичні фактори, які впливають на біологічну дію лікарських препаратів, можна поділити на п’ять груп: - фізичний стан лікарських речовин; - проста хімічна модифікація лікарської речовини; - допоміжні речовини (їх природа, фізичний стан і кількість); - лікарська форма і шляхи її введення в організм; - технологічний процес.

Гомогенні – однофазні іонно або молекулярно-дисперні системи (розміри частинок для низькомолекулярних до 1 нм., а для ВМС від 1 до 100нм). Гетерогенні – двофазні грубодисперсні системи з розміром частинок від 100 до 1000 нм і більше.

Фізичний стан лікарської речовини Під фізичним станом лікарських речовин розуміють: Ступінь подрібнення або дисперсність (величина часток) лікарських речовин; Поліморфізм лікарських речовин; Агрегатний стан (аморфність, кристалічність, форма і характер кристалів), рН, розчинність, оптична активність, електропровідність, температура плавлення. Поверхневі властивості лікарської речовини (поверхневий натяг і т.д.). Ступінь чистоти (вид і кількість забруднень, у тому числі наявність мікроорганізмів, алергенів, що зв'язують речовини і ін.).

Подрібнення лікарських речовин - це найбільш проста, але в той же час одна з найбільш важливих технологічних операцій, виконана фармацевтом при приготуванні різних лікарських форм. Дисперсність лікарської речовини впливає не тільки на сипкість порошкоподібних матеріалів, насипну масу, однорідність змішування, точність дозування. Особливо важливим є те, що від розміру часток залежить швидкість і повнота всмоктування лікарської речовини, а також його концентрація в біологічних рідинах, головним чином у крові, при будь-яких способах його призначення у виді різних лікарських форм.

Наприклад У таблетках розчинених в шлунку, величина часток значно перевершує розмір часток порошку, унаслідок чого і концентрація діючої речовини після прийому таблетки нижче, ніж після прийому порошку. Величина часток лікарських засобів у мікстурах-суспензіях, емульсіях і лініментах є однією з головних характеристик цих лікарських форм.

Вплив величини часток на терапевтичну активність уперше було доведено для сульфаніламідних і, потім, стероїдних препаратів, а також похідних фурану, саліцилової кислоти, антибіотиків і в даний час для противосудомних, обезболюючих, сечогінних, протитуберкульозних, антидіабетичних і кардіотонічних засобів. Так, наприклад, установлено, що при використанні мікронізованого сульфадіазину, максимальна концентрація його в крові людей досягається на дві години раніше, ніж при призначенні його у вигляді порошку звичайного ступеня подрібнення. При цьому максимальні концентрації сульфадіазину в крові виявляються на 40% вище, а загальна кількість речовини, що всмокталася, на 20% більше. Препарат кальциферол здатний всмоктуватися і виконувати лікувальну дію тільки тоді, коли розмір часток менший 10 мкм. При зменшенні часток гризеофульвіну з 10 до 2, 6 мкм різко зростає його всмоктування в шлунково-кишковому тракті, що дозволяє в два рази знизити його терапевтичну дозу. Одержуючи молекулярний ступінь дисперсності гризеофульвіну в полівінілпоролідоні, вдалося збільшити біологічну активність цього антибіотика в 7-11 разів навіть у порівнянні з мікронізованою формою лікарської речовини. Тому промисловість випускає таблетки мікронізованого гризеофульвіну, дигоксину, ацетилсаліцилової кислоти.

Поліморфізм (від гр. слів «poli» - багато, «morphe» - форма) - це властивість хімічної речовини утворювати в різних умовах кристалізації кристали, що відрізняються один від другого класом симетрії або формою, фізичними, а іноді і хімічними властивостями. Як відомо, поліморфні модифікації утворюють багато хімічних і, у тому числі, лікарські речовини. З часу відкриття поліморфізму вуглецю Деві (1809) (графіт, вугілля й алмаз) докладно вивчені переходи одних поліморфних модифікацій в інші. При цьому підкреслюється, що хімічний склад залишається незмінним, що і приймається в основному за оцінку якості. Огляд робіт з дослідження поліморфізму в лікарських речовинах приведений у роботах Тенцовой, Халеблейна, Буше, Халабала.

Утворення різних поліморфних модифікацій може відбуватися у рідких, і в м'яких лікарських формах. Це спостерігається: при заміні розчинників; при введенні в рідкі або м'які лікарські форми різних допоміжних речовин; при сушінні, очищенні, готуванні лікарських препаратів і в процесі їхнього зберігання. Явище поліморфізму серед лікарських речовин особливо поширене серед саліцилатів, барбiтуратiв, сульфаніламідів, гормональних засобів. Для більшості модифікацій не існує спеціальних назв і їх позначають буквами або цифрами І, II, III і т. д.

Облік і раціональне використання явищ поліморфізму лікарських речовин мають виняткове значення для фармацевтичної і медичної практики. Поліморфні модифікації тої самої речовини характеризуються різними константами стабільності, температурою фазового переходу, розчинністю, що в остаточному підсумку і визначає як стабільність речовини, так і його фармакологічну активність. При цьому особливе значення має розчинність різних поліморфних модифікацій, тому що від неї залежить абсорбція (всмоктування) лікарських речовин.

Існує кілька шляхів підвищення розчинності важкорозчинних речовин і тим самим біодоступності. 1. 3а допомогою солюбілизації. Солюбілізація визначається як процес мимовільного переходу в стійкий розчин за допомогою ПАР нерозчинних або важкорозчинних у даному розчиннику. У вітчизняній літературі цей процес ще називається колоїдною або сполученою розчинністю. 2. З використанням індивідуальних або змішаних розчинників (бензилбензоат, бензиловий спирт, пропиленгліколь, полиэтиленгліколь, етилцеллюлоза, димексид, гліцерин і ін.). 3. З використанням гідротропії, що забезпечує одержання гідрофільних комплексів з органічними речовинами, що містять электродонорнi заступники - полярні радикали. Прикладами гидротропних речовин можуть служити натрію салицилат, натрію бензоат, гексаметилентетрамін, новокаїн, антипірин, сечовина, гліцерин, амінокислоти, оксикислоти, протеїни й ін. 4.Шляхом утворення солей і комплексів: а) важкорозчинних речовини: підстави, кисла форма сполук у лузі або з натрію гідрокарбонатом переходить у легкорозчинну сіль. У такий спосіб можна перевести в розчинні сполуки фенобарбітал, норсульфазол, стрептоцид, осарсол і ін. речовини; б) одержання водних розчинів иода за допомогою легкорозчинних комплексів йоду з йодидами лужних металів; с) для одержання водних розчинів полієнових антибіотиків (ністатину, леворину й ін.) використовують полівінілпиролідон, з яким вони утворять комплексні сполуки, де нерозчинне у воді речовина і солюбілізатор зв'язані координаційним зв'язком. Ці комплекси добре розчинні у воді. Початі в цьому напрямку наукові дослідження дозволяють розкривати нові закономірності у відношенні «лікарська речовин-допоміжна речовина» у складних фізико-хімічних системах, якими є лікарські препарати. 5.Синтетичний шлях - введення в структуру молекули гідрофільних груп: -СООН, СН2-СООН, -НРОЗН, -СН2РОЗН. Приклад: унитіол.

Хімічна модифікація Під терміном проста хімічна модифікація лікарських засобів розуміють, коли одна і таж речовина може бути використана як лікарський засіб у різних хімічних сполуках (сіль, основа, кислота, ефір, комплексне сполука й ін.), у яких цілком зберігається відповідальна за фармакологічний ефект частина молекули речовини. Наприклад: новокаїн - основа і сіль новокаїну гідрохлорид; кодеїн - основа і кодеїну фосфат - сіль; кофеїн - основа і кофеїн-бензоат натрію - сіль.

Приклад Диклофенак калію Диклофенак натрію

Проста хімічна модифікація (заміна препарату у виді солі з одним катіоном, аналогічним у хімічному відношенні препаратом у виді солі з іншим катіоном або препаратом у виді кислоти, ефіру і т.д.) частіше мають місце в заводському виробництві. Біофармація приділяє вивченню фактора простої хімічної модифікації саму серйозну увагу, тому що облік його впливу на фармакокінетику лікарських речовин дозволяє значно підвищити ефективність лікарського втручання, зменшити витрату лікарських препаратів, різко підвищити стабільність багатьох лікарських речовин і їхніх препаратів. На підставі біофармацевтичних дослідів доведена - довільна заміна якого-небудь іона в молекулі лікарської речовини, виходячи з чисто технологічних або економічних розумінь, неприпустима.

Допоміжні речовини Допоміжні речовини бувають природного, синтетичного і напівсинтетичного походження. При готуванні лікарських форм вони можуть виконувати різні функції: розчинників, солюбілізаторів, стабілізаторів, основ, ПАР, згущувачів, емульгаторів, консервантів, коригентів, барвників і т.д. До таких речовин відносяться: крохмаль, глюкоза, вода очищена, спирт етиловий, вазелін, олія, какао, тальк, бентоніти, аеросил, парафін, пшеничне борошно, поліетиленоксиди, різні похідні целюлози й ін.

На підставі біофармацевтичних робіт було встановлено, що допоміжні речовини - це не індиферентна маса, використовувана в чисто технологічному відношенні. Вони володіють визначеними фізико-хімічними властивостями й у залежності від природи субстанції можуть підсилювати, знижувати, змінювати характер дії лікарських речовин під впливом різних причин і сполучень (комплексоутворювання і адсорбції, молекулярних реакцій і т.д.), у результаті чого може різко змінюватися швидкість і повнота всмоктування лікарського препарату. Взаємодія між лікарськими і допоміжними речовинами може відбуватися як у процесі готування лікарських препаратів, так і в процесі їхнього зберігання. Таким чином, механізм впливу допоміжних речовин на біодоступність може бути різний.

Діюча речовина: ацетилсаціцилова кислота Допоміжні речовини: Целлюлоза Крохмаль кукурудзяний Сополімер етилакріату та метакрилової кислоти Натрію лауринсульфат Полісорбат 80 Тальк Діюча речовина: ацетилсаціцилова кислота Допоміжні речовини: Целлюлоза порошкоподібна Крохмаль кукурудзяний Гіпромелоза Натрію крохмалгліколят Полісорбат 80

Не можна поставити чіткої границі між діючою речовиною і допоміжною речовиною в лікарській формі, і тому сучасна фармацевтична наука ставить вимогу при розробці нових лікарських засобів: встановити ступінь впливу допоміжних речовин на терапевтичну ефективність ліків. Інакше кажучи, допоміжна речовина повинна застосовуватися не взагалі, а конкретно з індивідуальною субстанцією. Необґрунтоване застосування допоміжної речовини може привести до зниження, посилення, зміні лікувального ефекту або повній утраті лікувальної дії лікарської речовини. У доступній літературі відомі приклади впливу допоміжних речовин на терапевтичну ефективність. Наприклад, лактоза зводить до мінімуму дія ізоніазиду, але підсилює дія тестостерону, сповільнює дія барбітолу. Твін-80 підсилює адсорбцію вітамінів А, Д, Е.

Таким чином, згідно біофармацевтичним і фармакокінетичним показникам допоміжні речовини повинні забезпечити всю гаму фармакологічних властивостей лікарських речовин, щоб забезпечити сучасні вимоги фармакотерапії. Головна роль допоміжних речовин зводиться до модифікації фармакокінетики лікарських речовин і тільки потім до формоутворення. Такий підхід до допоміжних речовин дозволяє в більшому ступені забезпечувати селективність дії лікарських речовин і зменшувати, або навіть цілком усувати побічні дії ліків. Іншими словами, науково обґрунтоване використання допоміжних речовин лежить в основі створення нових лікарських препаратів заданого типу і напрямку: для дітей, геріатричних хворих, ветеринарних цілей і ін. Вибір допоміжних речовин проводиться на науковій і раціональній основі (економічної, естетичної і ін.), де передбачається їхнє функціональне призначення, забезпечення біодоступності, технологічні характеристики, технологічні властивості, економічність і доступність. Таким чином, розмаїтість властивостей лікарських і допоміжних речовин і стрімке зростання їхнього асортименту зобов'язує фахівця відмовитися від спроб перетворення будь-якого допоміжного матеріалу в універсальний, застосовуваний з будь-якою лікарською речовиною.

Дякую за увагу!