Презентація на тему:
Фармацевтичні фактори. Вплив фармацевтичних факторів на біодоступність лікарських препаратів

Лекція №2 Фармацевтичні фактори. Вплив фармацевтичних факторів на біодоступність лікарських препаратів

План Вплив фармацевтичних факторів на терапевтичну дію лікарських препаратів. Класифікація факторів. Фізичний стан лікарських речовин. Проста хімічна модифікація — солі, кислоти, ефіри, луги. Допоміжні речовини і їх природа. Лікарська форма і шляхи її ведення в організм. Вплив технології приготування на біодоступність ЛЗ.

Ретельне дослідження відомих випадків терапевтичної нееквівалентності лікарських препаратів показало, що активність діючої речовини (лікарського засобу), його вивільнення з лікарської форми і всмоктування - знаходяться в тісній залежності від фармацевтичних факторів. Тому вивчення фармацевтичних факторів є обов'язковим з точки зору біофармації зважаючи на їх істотний вплив на динаміку біодоступності лікарських речовин, стабільність лікарських препаратів в процесі зберігання і багато інших показників.

Всі фармацевтичні фактори, які впливають на біологічну дію лікарських препаратів, можна поділити на п’ять груп: - фізичний стан лікарських речовин; - проста хімічна модифікація лікарської речовини; - допоміжні речовини (їх природа, фізичний стан і кількість); - лікарська форма і шляхи її введення в організм; - технологічний процес.

Гомогенні – однофазні іонно або молекулярно-дисперні системи (розміри частинок для низькомолекулярних до 1 нм., а для ВМС від 1 до 100нм). Гетерогенні – двофазні грубодисперсні системи з розміром частинок від 100 до 1000 нм і більше.

Фізичний стан лікарської речовини Під фізичним станом лікарських речовин розуміють: Ступінь подрібнення або дисперсність (величина часток) лікарських речовин; Поліморфізм лікарських речовин; Агрегатний стан (аморфність, кристалічність, форма і характер кристалів), рН, розчинність, оптична активність, електропровідність, температура плавлення. Фізико-хімічні властивості (рН, розчинність, оптична активність, електропровідність, температура плавлення). Поверхневі властивості лікарської речовини (поверхневий натяг, фільність тощо). Ступінь чистоти (вид і кількість забруднень, у тому числі наявність мікроорганізмів, алергенів, що зв'язують речовини і ін.).

Подрібнення лікарських речовин - це найбільш проста, але в той же час одна з найбільш важливих технологічних операцій, виконана фармацевтом (провізором) при приготуванні різних лікарських форм. Дисперсність лікарської речовини впливає не тільки на сипкість порошкоподібних матеріалів, насипну масу, однорідність змішування, точність дозування. Особливо важливим є те, що від розміру часток залежить швидкість і повнота всмоктування лікарської речовини, а також його концентрація в біологічних рідинах, головним чином у крові, при будь-яких способах його призначення у різних видах лікарських форм.

Наприклад У таблетках розчинених в шлунку, величина часток значно перевершує розмір часток порошку, унаслідок чого і концентрація діючої речовини після прийому таблетки нижче, ніж після прийому порошку. Величина часток лікарських засобів у мікстурах-суспензіях, емульсіях і лініментах є однією з головних характеристик цих лікарських форм.

Вплив величини часток на терапевтичну активність вперше було доведено для сульфаніламідних і, потім, стероїдних препаратів, а також похідних фурану, саліцилової кислоти, антибіотиків і в даний час для спазмолітиків, сечогінних, протитуберкульозних, антидіабетичних і кардіотонічних засобів. Так, наприклад, встановлено, що при використанні мікронізованого сульфадіазину, максимальна концентрація його в крові людей досягається на дві години раніше, ніж при призначенні його у вигляді порошку звичайного ступеня подрібнення. При цьому максимальні концентрації сульфадіазину в крові виявляються на 40% вище, а загальна кількість речовини, що всмокталася, на 20% більше. Препарат кальциферол здатний всмоктуватися і виконувати лікувальну дію тільки тоді, коли розмір часток менший 10 мкм. . При зменшенні часток гризеофульвіну з 10 до 2, 6 мкм різко зростає його всмоктування в шлунково-кишковому тракті, що дозволяє в два рази знизити його терапевтичну дозу. Одержуючи молекулярний ступінь дисперсності гризеофульвіну в полівінілпоролідоні, вдалося збільшити біологічну активність цього антибіотика в 7-11 разів навіть у порівнянні з мікронізованою формою лікарської речовини. Тому промисловість випускає таблетки мікронізованого гризеофульвіну, дигоксину. .

Проте, вибір ступеня подрібнення лікарської речовини має бути науково обґрунтований. Не можна вважати за правильне прагнення до отримання в кожному випадку мікронізованого порошку. Тому як у ряді випадків різке зменшення розмірів часток лікарської речовини може викликати інактивацію речовини, швидке виведення його з організму або може проявлятися небажана (токсичне) дія на організм, а також зниження стабільності препарату. Зокрема, з різким збільшенням ступеня дисперсності еритроміцину знижується його протимікробна активність при пероральному прийомі. Це пояснюється посиленням процесів гідролітичної деструкції або зниженням його стабільності у присутності травних соків, а також збільшенням поверхні контакту лікарської речовини з біологічними рідинами.

Поліморфізм (від гр. слів «poli» - багато, «morphe» - форма) - це властивість хімічної речовини утворювати в різних умовах кристалізації кристали, що відрізняються один від другого класом симетрії або формою, фізичними, а іноді і хімічними властивостями. Як відомо, поліморфні модифікації утворюють багато хімічних і, у тому числі, лікарські речовини. З часу відкриття поліморфізму вуглецю Деві (1809) (графіт, вугілля й алмаз) докладно вивчені переходи одних поліморфних модифікацій в інші. При цьому підкреслюється, що хімічний склад залишається незмінним, що і приймається в основному за оцінку якості. Огляд робіт з дослідження поліморфізму в лікарських речовинах приведений у роботах Тенцової, Халеблейна, Буше, Халабала.

a: алмаз b: графіт c: лонсдейліт d: фулерен - букібол C60 e: фулерен C540 f: фулерен C70 g: аморфний вуглець h: вуглецева нанотрубка

Утворення різних поліморфних модифікацій може відбуватися і в рідких, і в м'яких лікарських формах. Це спостерігається: при заміні розчинників; при введенні в рідкі або м'які лікарські форми різних допоміжних речовин; при сушінні, очищенні, готуванні лікарських препаратів і в процесі їхнього зберігання. Явище поліморфізму серед лікарських речовин особливо поширене серед саліцилатів, барбiтуратiв, сульфаніламідів, гормональних засобів. Для більшості модифікацій не існує спеціальних назв і їх позначають буквами а, в або цифрами І, II, III і т. д.

Врахування і раціональне використання явищ поліморфізму лікарських речовин мають виняткове значення для фармацевтичної і медичної практики. Поліморфні модифікації тої самої речовини характеризуються різними константами стабільності, температурою фазового переходу, розчинністю, що в остаточному підсумку і визначає як стабільність речовини, так і його фармакологічну активність. При цьому особливе значення має розчинність різних поліморфних модифікацій, тому що від неї залежить абсорбція (всмоктування) лікарських речовин.

Існує кілька шляхів підвищення розчинності важкорозчинних речовин і тим самим біодоступності. 1. 3а допомогою солюбілизації. Солюбілізація визначається як процес мимовільного переходу в стійкий розчин за допомогою ПАР нерозчинних або важкорозчинних у даному розчиннику. У вітчизняній літературі цей процес ще називається колоїдною або сполученою розчинністю. 2. З використанням індивідуальних або змішаних розчинників (бензилбензоат, бензиловий спирт, пропиленгліколь, полиэтиленгліколь, етилцеллюлоза, димексид, гліцерин і ін.). 3. З використанням гідротропії, що забезпечує одержання гідрофільних комплексів з органічними речовинами, що містять электродонорнi замісники - полярні радикали. Прикладами гідротропних речовин можуть служити натрію саліцилат, натрію бензоат, гексаметилентетрамін, новокаїн, антипірин, сечовина, гліцерин, амінокислоти, оксикислоти, протеїни й ін.

4.Шляхом утворення солей і комплексів: а) важкорозчинні речовини: основи, кисла форма сполук у лугах або з натрію гідрокарбонатом переходить у легкорозчинну сіль. У такий спосіб можна перевести в розчинні сполуки фенобарбітал, норсульфазол, стрептоцид, осарсол і ін. речовини; б) одержання водних розчинів йоду за допомогою легкорозчинних комплексів йоду з йодидами лужних металів; с) для одержання водних розчинів полієнових антибіотиків (ністатину, леворину й ін.) використовують полівінілпіролідон, з яким вони утворять комплексні сполуки, де нерозчинна у воді речовина і солюбілізатор зв'язані координаційним зв'язком. Ці комплекси добре розчинні у воді. Початі в цьому напрямку наукові дослідження дозволяють розкривати нові закономірності у відношенні «лікарська речовин-допоміжна речовина» у складних фізико-хімічних системах, якими є лікарські препарати. 5.Синтетичний шлях - введення в структуру молекули гідрофільних груп: -СООН, СН2-СООН, -НРОЗН, -СН2РОЗН. Приклад: унітіол.

На терапевтичну активність лікарських речовин істотний вплив чинять також їх оптичні властивості. Серед оптичних ізомерів немає хімічної відмінності, але кожен з них обертає площину поляризаційного променя в певному напрямі. Не дивлячись на те, що хімічний аналіз повністю підтверджує наявність однієї і тієї ж речовини в лікарських препаратах з різними ізомерами, вони не будуть терапевтично еквівалентні.

Безводні лікарські речовини або кристалогідрати мають різну розчинність, що призводить до зміни їх фармакологічної дії. Наприклад, швидше розчиняються безводні форми кофеїну, ампіциліну, теофіліну, в порівнянні з їх кристалогідратами, а отже і швидше всмоктуються.

Проста хімічна модифікація Під терміном проста хімічна модифікація лікарських засобів розуміють, коли одна і таж речовина може бути використана як лікарський засіб у різних хімічних сполуках (сіль, основа, кислота, ефір, комплексне сполука й ін.), у яких цілком зберігається відповідальна за фармакологічний ефект частина молекули речовини.

Наприклад: новокаїн - основа і сіль новокаїну гідрохлорид; кодеїн - основа і кодеїну фосфат - сіль; кофеїн - основа і кофеїн-бензоат натрію – сіль, диклофенак натрію – калію, ацетилсаліцилова кислот – ацетилсаліцилат лізина. Диклофенак натрію Диклофенак калію

Ацетилсаліцилат лізина Ацетилсаліцилова кислота

Проста хімічна модифікація (заміна препарату у виді солі з одним катіоном, аналогічним у хімічному відношенні препаратом у виді солі з іншим катіоном або препаратом у виді кислоти, ефіру і т.д.) частіше мають місце в заводському виробництві. . Біофармація приділяє вивченню фактора простої хімічної модифікації саму серйозну увагу, тому що облік його впливу на фармакокінетику лікарських речовин дозволяє значно підвищити ефективність лікарського втручання, зменшити витрату лікарських препаратів, різко підвищити стабільність багатьох лікарських речовин і їхніх препаратів. . На підставі біофармацевтичних досліджень доведено - довільна заміна якого-небудь іона в молекулі лікарської речовини, виходячи з чисто технологічних або економічних розумінь, неприпустима.

Допоміжні речовини Допоміжні речовини бувають природного, синтетичного і напівсинтетичного походження. При готуванні лікарських форм вони можуть виконувати різні функції: розчинників, солюбілізаторів, стабілізаторів, основ, ПАР, згущувачів, емульгаторів, консервантів, коригентів, барвників і т.д. До таких речовин відносяться: крохмаль, глюкоза, вода очищена, спирт етиловий, вазелін, олія, какао, тальк, бентоніти, аеросил, парафін, пшеничне борошно, поліетиленоксиди, різні похідні целюлози й ін.

На підставі біофармацевтичних робіт було встановлено, що допоміжні речовини - це не індиферентна маса, використовувана в чисто технологічному відношенні. Вони володіють визначеними фізико-хімічними властивостями й у залежності від природи субстанції можуть підсилювати, знижувати, змінювати характер дії лікарських речовин під впливом різних причин і сполучень (комплексоутворювання і адсорбції, молекулярних реакцій і т.д.), у результаті чого може різко змінюватися швидкість і повнота всмоктування лікарського препарату. Взаємодія між лікарськими і допоміжними речовинами може відбуватися як у процесі готування лікарських препаратів, так і в процесі їхнього зберігання. Таким чином, механізм впливу допоміжних речовин на біодоступність може бути різний.

Не можна поставити чіткої границі між діючою речовиною і допоміжною речовиною в лікарській формі, і тому сучасна фармацевтична наука ставить вимогу при розробці нових лікарських засобів: встановити ступінь впливу допоміжних речовин на терапевтичну ефективність ліків. Інакше кажучи, допоміжна речовина повинна застосовуватися не взагалі, а конкретно з індивідуальною субстанцією. Необґрунтоване застосування допоміжної речовини може призвести до зниження, посилення, зміні лікувального ефекту або повній утраті лікувальної дії лікарської речовини. У доступній літературі відомі приклади впливу допоміжних речовин на терапевтичну ефективність. Наприклад, лактоза зводить до мінімуму дія ізоніазиду, але підсилює дія тестостерону, сповільнює дія барбітолу. Твін-80 підсилює адсорбцію вітамінів А, Д, Е.

Таким чином, згідно біофармацевтичним і фармакокінетичним показникам допоміжні речовини повинні забезпечити всю гаму фармакологічних властивостей лікарських речовин, щоб забезпечити сучасні вимоги фармакотерапії. Головна роль допоміжних речовин зводиться до модифікації фармакокінетики лікарських речовин і тільки потім до формоутворення. Такий підхід до допоміжних речовин дозволяє в більшому ступені забезпечувати селективність дії лікарських речовин і зменшувати, або навіть цілком усувати побічні дії ліків. Іншими словами, науково обґрунтоване використання допоміжних речовин лежить в основі створення нових лікарських препаратів заданого типу і напрямку: для дітей, геріатричних хворих, ветеринарних цілей і ін. . Вибір допоміжних речовин проводиться на науковій і раціональній основі (економічної, естетичної і ін.), де передбачається їхнє функціональне призначення, забезпечення біодоступності, технологічні характеристики, технологічні властивості, економічність і доступність. Таким чином, розмаїтість властивостей лікарських і допоміжних речовин і стрімке зростання їхнього асортименту зобов'язує фахівця відмовитися від спроб перетворення будь-якого допоміжного матеріалу в універсальний, застосовуваний з будь-якою лікарською речовиною.

Лікарська форма і шляхи її введення в організм Численними дослідженнями про вплив лікарської форми на терапевтичну ефективність лікарських препаратів встановлено, що оптимальна активність лікарської речовини досягається тільки при призначенні його в раціональній лікарській формі. Крім того, в цьому випадку можна уникнути багатьох побічних ефектів лікарських препаратів на організм.

Лікарська форма - це раціональна з фармакологічної точки зору, зручна для прийому і зберігання форма лікарської речовини, що забезпечує його оптимальний терапевтичний ефект при мінімумі побічної дії. За сучасними уявленнями лікарська форма - це матеріальна норма прояву діалектичної єдності діючих і допоміжних речовин, а також технологічних операцій, які забезпечують оптимальну терапевтичну дію лікарського препарату.

Найважливішим завданням при розробці і приготуванні лікарської форми є забезпечення оптимальних умов для вивільнення і наступного всмоктування субстанції. Цим умовам підпорядковані усі інші вимоги, яким повинна відповідати лікарська форма.

Міра впливу лікарської форми на процеси всмоктування визначається здатністю вивільнення активної субстанції з пероральної лікарської форми і можливістю контакту із слизовими оболонками шлунку, кишечника і взаємодії з їх секретами. Звідси по мірі вивільнення і, відповідно, кращій біологічній доступності усі пероральні лікарські засоби можна розташувати в такий ряд: розчин-емульсія-суспензія-порошки-гранули-таблетки.

Згідно статистики приблизно 30% хворих зазнають труднощі при прийомі таблеток і капсул, тому подрібнюють таблетки і розкривають капсули. 23% пацієнтів віддають перевагу розчинним лікарським формам.

Приклад Амоксицилін – камсули (біодоступність-75 %) Амоксицилін – розчині таблетки (біодоступність-95 %)

Вибір лікарської форми одночасно визначає і спосіб (шлях) введення лікарського препарату в організм. Кожен шлях уведення має свої переваги, але не кожний з них ефективний. У силу тих або інших причин іноді навіть внутрішньовенне введення препарату не забезпечує біодоступності. При явищах серцевої декомпенсації раціональними лікарськими формами препаратів серцевих глікозидів варто вважати ін'єкції і ректальні лікарські форми, тому що пероральний прийом викликає подразнення кишечнику (виразка, кровотеча, болі), що зв'язано з порушенням всмоктувальної здатності слизуватих оболонок у таких хворих. Тривала терапія метиндолом (індометацин) у супозиторіях протікає без ускладнень, при гарному лікувальному ефекті, тоді як застосування препарату в таблетках супроводжується диспептичними явищами, розладами центральної нервової системи й ін. ускладненнями. . Таким чином, лікарська форма повинна бути вигідної і раціональної не тільки з економічної, естетической, зручної для застосування сторін, але насамперед з погляду фармакодинаміки препарата і забезпечення сучасних вимог фармакотерапії.

Шляхи введення лікарських препаратів Внутрішньом'язевий Внутрішньовенний Підшкірний Пероральний Сублінгвальний Суббукальний Інгаляційний Ректальний Вагінальний

Технологічний процес Технологічні (виробничі) процеси - це методи, що складаються з визначених технологічних прийомів і операцій. До 60-х років нашого століття способові готування лікарських препаратів як факторові, що впливає на ефективність лікарського препарату, не приділяли істотного значення. Це значною мірою сприяло відчуженню науки про методи готування лікарських засобів від клінічних дисциплін, перетворенню її в одну з галузей загальної технології, загального товарознавства. При такому підході до лікарських препаратів не враховувалося, що від фармацевтичної технології може залежати їхнє поводження в організмі. В аптеках і на заводах лікарські препарати готувалися в точній відповідності з положеннями загальної технології й оцінювалися виходячи з товарознавчих принципів по масі, консистенції, геометричній формі, змістом діючих речовин і ін.

Відкриття в умовах клініки залежності терапевтичної ефективності лікарських препаратів від способів їх приготування означало принципово нове розуміння процесів фармацевтичної технології. Часто зміни в речовині не можна визначити хімічними методами, і тільки біологічна оцінка являється достовірній при визначенні доброякісності лікарського засобу.

Дякую за увагу!