Презентація на тему:
Автоімунна патологія

Автоімунна патологія

Актуальність теми: Автоімунна патологія охоплює широкий спектр патології в різних галузях медицини (неврологія, пульмонологія, акушерство, ревматологія, пульмонологія, ендокринологія, гастроетерологія, кардіологія та ін.) Поширеність автоімуної патології, порівняно з іншими нозологіями незначна (8-17% ), вона не є причино високої смертності так як онкопатологія чи захворювання серцево-судинної системи, проте, саме ця патологія є основною у виході на інвалідність людей працездатного віку

Автоімунні захворювання це група захворювань в основі патогенезу яких лежить імунна відповідь на власні антигени організму (автоантигени), що спричиняє пошкодження клітин та тканини, які вміщують такі антигени

ССД СЧВ Псоріаз Вузлувата ерітема

ССД РА Геморагічний васкуліт Саркоїдоз

Ознаки автоімунного захворювання В основі захворювання лежить спотворена імунна реакція. Тому препарати, які пригнічують імунну відповідь є ефективними при лікування даного захворювання Клінічна картина залежить від природи аутоантигенів Якщо аутоантиген притаманний одному органу, то розвивається органоспецифічний процес, а якщо аутоантигени розповсюджені, то органонеспецифічне захворювання

Ознаки автоімунного захворювання Прояви захворювання залежать від механізмів, які лежать в основі імунної відповіді, а саме: цитокіновий профіль, утворення специфічних антитіл чи цитотоксичних лімфоцитів; Захворювання носить затяжний хронічний характер з ознаками самопідтримування. У хворих, які страждають на аутоімунне захворювання, повинні бути виявлені циркулюючі аутоантитіла та/або розвиватися реакції сповільненої гіперчутливості Повинні бути встановлені аутоантигени, які спричиняють цю реакцію

При автоімунних процесах основну роль відіграють імунні реакції ІІ (цитотоксичні) ІІІ (імунокомплексні) IV лімфоцитотоксичні (ГСТ) V реакції з рецепторними структурами гранульоматозні

Критерії відмінності автоімунних захворювань та реакцій Генетична детермінація Втрата імуносупресивного контролю Стійке спотворення власних антигенів Хронічний проградієнтний перебіг Зрив імунологічної толерантності Немає генетичної детермінації Імунологічний контроль швидко відновлюється Елімінація етіологічного фактора відновлює нормальний антигенний статус Короткочасний гострий перебіг Збережена імунологічна толерантність

Імунологічна толерантність це нездатність до імунної відповіді, індуковної аутоантигеном При дозрівання в тимусі аутреактивні клітини знищуються В нормі існує невелика кількість аутореактивних клітин, які призначені для елімінації власних аутоантигенів відпрацьованих клітин та їхніх структур. По завершенню своєї функції вони гинуть шляхом апоптозу, тому не викликають аутоімунних захворювань, вони лиш „санітари ” внутрішнього середовища.

Механізми підтримання аутотолерантності Вибраковування на рівні тимуса аутореактивних Т лімфоцитів Анатомічно секвестровані органи (око, ЦНС, яєчка, щитоподібна залоза) володіють механізмами знищення аутореактивних клітин Сигнали анергії від антигенпрезентуючих клітин та хелперів- регуляторних (CD4+CD25+) Антиідіотипічні антитіла, які блокують актореактивні антитіла

Зрив імунологічної толерантності лежить в основі виникнення аутоімунної патології Причини наступні: Порушення анатомічних бар’єрів Дисфунція тимусу Антигенна мімікрія Модифікація аутоантигенів вірусами, хімічними та фізичними чинниками, ліками Втрата супресивної активності хелперів- регуляторних (CD4+CD25+) Мутації Вроджені імунодефіцити Поліклональна активація суперантигенами (герпес віруси, ЛПС бактерій) Надлишкова циркуляція аутоантигенів, порушення фагоцитозу

Патогенез аутоімунного процесу

Вроджені імунодефіцити, які спричиняють аутоімунну патологію Гіпо- агамаглобулінемії: ( селективний IgA ,гіпер IgM, загальний варіабельний імунодефіцит) – викликають СЧВ, ЮРА, синдром Шагрена, склеродермію, ДМ, васкуліти, цукровий діабет І, міастенію, перніціозну анемію, аутоімунний гепатит, поліендоктринопатію,первинну недостатність наднирників, аутоімунний артрит Дефекти С2, С4 комплементу- викликають СЧВ Дефекти фагоцитозу- викликають утворення антинуклеарних, антинейтрофільних антитіл, аутоімунний артрит

Схема специфічної імунної відповіді та її гальмування CD4 CD4 TH1 CD4 TH2 CD8 В AПК TCR HLAII CD28 CD86 ІL2 ,IL12 Il2, ILI0 IFγ IL4 Th3 CD4 CD25 Гіпоталамус, гіпофіз наднирники кортизол IgM IgG IL1 TNF цитотоксичність

Гіперпродукція ІЛ2-основа аутоімунного процесу Th1 Th2 Моноциты NK CD16 ЦТЛ CD8 В CD20 секреция цитокінів, медіаторів запалення, утворення аутоантигенів синтез антитіл та аутоантилі аутокринна регуляція паракринна регуляція © А.Попович, 2004 активація проліферація диференціація активация кисневого вибуху Медіатори запалення проліферація диференціація активація проліферації активація проліферація диференціація Th1/Th2 баланс ІЛ-2

Класифікація аутоімунних захворювань (Є.Л.Насонової и В.В. Сури 1988) Клас А: первинні з генетичною схильністю та без неї

Клас В: вторинні з генетичною схильністю і без неї Ревматизм Постінфарктний і посткардіотоксичний синдроми Аутоімунні медикиментозні реакції Цукровий діабет Іа тип Дилатаційна крдроміопатія Хвороба Бехтєрева Увеїт Клас С: генетичні дефекти комплементу Ангіоневротичний набряк Вовчукові синдроми Клас Д: Повільна вірусна інфекція Розсіяний склероз Поствакцінальні реакції Клас Е: Поєднання захворювань класу А –Д.

Ревматичні хвороби перебігають з переважним надлишком активності хелперів І або ІІ типу. ТхІ> ТхІІ Перважають Іл2,12,ІфY, ТНФa клітинна імунна відповідь Гігантськоклітинний артериїт Реактивний артрит Лайм артрит Ревматоїдний артрит Гранульоматоз Вегенера Циклоспорин, арава, селсепт, метортексат ТХІІ> ТхІ Переважають Іл4,5,13,10 гуморальна відповідь ЮРА ССД СЧВ Остеопороз Синдром Шагрена Циклофосфан, бреквінар, симулет

Діагностика аутоімунної патології Клінічні критерії відповідають окремим нозологічним формам. Лабораторні тести : Загальний аналіз крові (анемія нормо,гіпорегенераторна, тромбоцитопенія), лейкограма ( лейкоцитоз, лейкопенія, лімфоцитоз, моноцитоз), прискорена ШОЕ, протеїнограма (зростання ά2,γ- глобулінів), зростаюча активність гострофазних протеїнів); Імунограма (зростанні кількості В- лімфоцитів, імунорегулятрного індексу понад 3, зниження CD8 збільшення CD4, поява ЦІК, зростання титрів імуноглобулінів, зниження активності С3 комплементу, порушення фагоцитозу макрофагів); Виявлення специфічних антитіл, зростання кількості ТНФά, ІЛ1, 6, 2, 12 інтерфероннів).

Класифікація аутоантигенів відповідно до нозологічних форм Аутоантитіла Захворювання І. До клітинних повехонь еритроцитів Гемолітичні анемії тромбоцитів тромбоцитопенії лейкоцитів Нейтропенії, системні васкуліти, гранульоматоз Вегенера, інфекції гладких м’язів ХАГ, Склеродермія, первинний біліарний цироз печінки епітелію залоз Синдром Шагрена

Принципи лікування аутоімунної патології Заміщеня втраченої фунції (діабет, гіпотіреоз) Імуносупресія (циклоспорин, циклофосфан, меркаптопурин, преперати золота, пеніциламін, плаквеніл, лефлюномід, глюкокортикостероїди, НСПЗП, гепарин, пентоксифілін, антибіотики - хлорамфенікол, рапаміцин, моноклональні антитіла, антилімфоцитарні сироватки) Імуномодуляція (препарати тимусу, цитокіни-, антитіла до цитокінів та іх рецепторів імуноглобуліни) Еферентні методи Пероральне введення антигеннів, яке стимуює толерантність через вироблення sIgA

Принципи імуносупресивної терапії Вчасна Адекватна Агресивна Імуноконтрольована

Вплив на імунологічну толерантність

Сучасні імуносупресивні препарати при аутоімунній патології 1. Кортикостерїди - стимулюють апоптоз, блокують гени росту, продукції цитокінів, опосередковано медіатори запалення, адгезивні молекули, фагоцитоз, антитілоутворення 2. Азатіоприн, Мізорібін- замінник пуринових основ, блокує поділ клітин 3. Циклофосфан – блокує полділ клітин, антитілоутворення 4. Циклоспорин - гальмує проліферацію CD4 CD8, активовану аутоантигеном 5. Такролімус – блокує ген транскрипції IL2 6. Рапаміцин(сіролімус) – гальмує чутливість Т і В лімфоцитів до IL2 7. Мікофенол мофетіл (cellcept) - блокує синтез ДНК в CD4 CD8 8. Бреквінар - блокує ферменти пирімідинів В лімфоцитів 9. Лефлуномід (арава) - блокує синтез перимідинових основ, блокуючи поділ Т і В лімфоцитів 10. Симулет- блокує рецептор до IL2

ДНК NFAT Кальцинейрин Синтез de novo гуанозину Проліферація Т і В лімфоцитів ІЛ2 Іл2 АПК МНСІІ CD3 Антигенний пептид RIL2 симулет циклоспорин Мефортик сcellcept ядро цитоплазма Мембрана Т хелпера Механазм дії імуносупресорів

Препарати на основі моноклональних антитіл назва мішень Інфлюксимаб (ремікейд) TNF Діацерейн( артродар) IL1 Даклізумаб CD25 (R - IL1) Алефацепт CD2 (Tлф) Ефалізумаб CD11a (DAF-1)Tлф Наталізумаб VLA-4 Ритуксимаб CD20 (B лф) Епратузімаб CD22 Tлф ОКТ CD4 (Th) Глютафимер ацетат(копаксон) TAP- MHC

Імуномодулюючі ефекти імуноглобулінів при аутоімунній патології При довенному введенні в дозах 0,5 – 2 г/кг Блокуваня активності комплемента (зв”язування молекули імуноглобуліна з білками C3b и C4b – пригнічення утворення МАК); Інгібування опсонізацїі (зв”язування імуноглобуліна с CR 1 и CR 3 рецепторами макрофагів) Минаюча лімфоцитопенія; Зниження активності натуральних кілерів (CD 16); Зниження активності цитотоксичних лімфоцитів (CD – 8+) Пригнічення активності ГКГ - I (MHC-I); Зниження активності молекул міжклітинної адгезії (ICAM – 1)

Застосування імуноглобуліну при захворюваннях нервової системи Імуномодулююча дія за рахунок антитіл до різноманітних інфекційних агентів; Модуляція аутоімунного процесу; Зниження активності прозапальних цитокінів

Ознаки аутоімунного захворювання У лабораторниих тварин є можливим моделювати подібну реакцію на встановлений аутоантиген, яка буде нагадувати подібний процес в людини Можливість перенесення аутоімунного процесу за допомогою сироватки хворого чи сенсибілізованих лімфоцитів.

Схема імунної відповіді А Н Т И Г Е н CD4,25