Презентація на тему:
“Лейкоз”, “Сибірка”, “Хвороба Лайма”

Инсулинотерапия сахарного диабета В.Г.Науменко

ОСНОВНЫЕ ВЕХИ В ИСТОРИИ СОЗДАНИЯ ИНСУЛИНА 1907 г. Georg L. Zuelzer (Германия) 1919 г. Israel Kleiner (США) 1921 г. Nicolas Paulesko (Румыния) ПОЛУЧИЛИ ЭКСТРАКТ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ АКТИВННОСТЬЮ

ОСНОВНЫЕ ВЕХИ В ИСТОРИИ СОЗДАНИЯ ИНСУЛИНА Frederick G. Banting Charles H. Best James B. Collip J.J.R. Macleod Выделили и впервые применили инсулин в клинической практике 1922 г.Канада

11 января 1922 г. Экстракт островков поджелудочной железы впервые был введен 14-летнему мальчику Leonard Thompson в госпитале Торонто. 23 января ему был повторно введен более очищенный экстракт. Leonard Thompson впоследствии дожил до 1935 г. Ted Ryder – второй ребенок, которого начали лечить в этом же году дожил до 1990 г

ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА ДОСТИЖЕНИЕ СТОЙКОЙ КОМПЕНСАЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЕ И СОХРАНЕНИЕ ТРУДОСПОСОБНОСТИ НОРМАЛИЗАЦИЯ МАССЫ ТЕЛА ПРОФИЛАКТИКА ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

У 5% больных – высокая степень генетической предрасположенности к развитию сосудистых осложнений независимо от степени компенсации сахарного диабета У 20-25% - низкая степень генетической предрасположенности к развитию сосудистых осложнений независимо от степени компенсации сахарного диабета У 70-75% - развитие сосудистых осложнений зависит от степени компенсации сахарного диабета

Контроль гликемии и риск развития хронических осложнений сахарного диабета 1. DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986; 2. Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117; 3. UKPDS Group 33. Lancet. 1998;352:837-853.

Инсулин Основа в лечении сахарного диабета с 1922 г. Регулирует всех виды обмена: жировой, белковый, углеводный

Структура инсулина Glu Thr Lys Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys A21 B30 Pro А1

Виды инсулина По происхождению: Животные Человеческие Полусинтетические Генноинженерные Инсулиновые аналоги

Различия в молекуле инсулина (в зависимости от происхождения)

Степень очистки препаратов инсулина PPM Обычный 10,000-30,000 Монопиковый 300-3,000 Улучшенный монопиковый 10-50 Высокоочищенный 1-10 Монокомпонентный < 1

Степени очистки инсулина и клиническая эффективность Впервые выявленный СД (свиной высокоочищенный по сравнению со свиным обычной очистки) Доза снижается на 7% Замена свиного инсулина обычной очистки на высокоочищенный Доза снижается на 9% Липоатрофии : 10% 0% Обычной очистки Высоко- очищенный

Препараты инсулина По продолжительности действия: Короткого действия Средней продолжительности Длительного действия

Препараты инсулина В зависимости от рН: Нейтральные Кислые

Препараты инсулина (отличия) В зависимости от применяемых пролонгаторов: Протамин Сурфен Цинк

Препараты инсулина (отличия) В зависимости от применяемых консервантов: Фенол Крезол Фенол-крезол Метилпарабен

1982 г. методом замещения одной амино-кислоты в молекуле свиного инсулина получен ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ИНСУЛИН (НМ ss) 1987 г. начато промышленное производство НМ инсулина с использованием методов генной инженерии (НМ ge)

Препараты человеческого инсулина (отличия) По технологии производства Полусинтетический (свиной инсулин, модифицированный с помощью ферментов) Биосинтетический (с использованием ДНК-технологии) Получаемый из пекарских дрожжей Получаемый из кишечной палочки

Препараты инсулина короткого действия Актрапид Хумулин Р Инсуман Рапид Велосулин БР человеческий Хумодар Р Фармасулин Н

Инсулиновые аналоги ультракороткого действия Хумалог (лиз-про инсулин) НовоРапид (аспарт инсулин) Эпайдра (глюлизин)

Препараты инсулина среднего действия Тип НПХ Протафан Инсулатард Инсуман Базаль Хумулин Н Хумодар Б Фармасулин HNP

Препараты инсулина среднего действия Тип Ленте Монотард НМ Хумулин Л Фармасулин НL Левемир (Детемир) Тресиба (Деглюдек)

Препараты инсулина длительного действия Ультратард Хумулин У (Zn) Лантус Тожео

Готовые инсулиновые смеси Микстард 30 (10, 20, 30, 40, 50) Хумулин М3 (1,2,3,4) Хумодар К25 (15,25,50) Фармасулин Н 30/70 Новомикс (аспарт)

Препараты инсулина (отличия)

Человеческие инсулины и инсулиновые аналоги Время начала действия любого из инсулинов может быть разным у разных людей а также у одного и того же пациента в разное время. 1. Leahy JL. In Insulin Therapy. Leahy JL and Cefalu WT (Eds.) New York, NY: 2002:87-112; 2. Becker R, Frick A. HMR1964A-1009. CSR No. F2001CLN0373, Phase I Clinical Development. Frankfurt, Germany: Sanofi Aventis Pharma Deutschland GmbH; 2003; 3. Rave K, et al. Diabetes. 2004;53 (suppl 2):A143; 4. Burger F, et al. Diabetes. 2004;53 (suppl 2):A557; 5. Heinemann L, et al. Diabet Med. 1999;16:332-338; 6. Goldman-Levine and Lee. Ann Pharmacother. 2005 March, Volume 39. Published online. 18 Jan 2005, www.theannals.com, DOI 10.1345/aph.1E334; 7. Pieber TR, et al. Diabetes. 2002;51(suppl 2):A53; 8. Humalog® Mix75/25 USPI; 9. Feher MD, Bailey CJ. Br J Diabetes Vasc Dis. 2004;4:39-42. Introduction Препараты инсулина Начало действия Пик действия (ч) Длительность действия (ч) Короткого действия Regular human insulin1 30 - 60 мин. 2 - 4 6 - 8 Insulin glulisine 5 - 15 мин.2 1 - 23 3 - 44 Insulin lispro/aspart1 5 - 15 мин. 1 - 2 3 - 4 Промежуточного типа действия NPH1 1 - 3 ч 5 - 7 13 - 16 Lente1 1 - 3 ч 4 - 8 13 - 20 Detemir5,6,7 — 4 - 6 20 Длительного действия Insulin glargine 1 1 - 2 ч Нет пика 24 Ultralente1 2 - 4 ч 8 - 14

Препараты инсулина (отличия) Содержание инсулина в 1 миллилитре 40 единиц/мл (U – 40) 100 единиц/мл (U – 100) каждой концентрации инсулина должен соответствовать шприц, градуированный на 40ЕД, или 100ЕД.

Если доза инсулина ≥ 40 ЕД, рекомендуется использовать препараты инсулина с концентрацией 100 ЕД/мл

МДФ и ВОЗ пришли к соглашению, что другие концентрации инсулинов, за исключением 100 МЕ/мл, должны быть изъяты с рынка к 31 декабря 1999 г.

Обоснование замены инсулина с концентрацией 40 МЕ/мл на 100 МЕ/мл УМЕНЬШЕНИЕ ВВОДИМОГО ОБЪЕМА МЕНЬШАЯ БОЛЕЗНЕННОСТЬ ИНЪЕКЦИИ БОЛЕЕ ТОЧНАЯ ДОЗИРОВКА БОЛЕЕ ПРОСТОЙ РАСЧЕТ ДОЗЫ МЕЖДУНАРОДНАЯ СТАНДАРТИЗАЦИЯ Home PD. And Tunbridge WMG., Nether J Med, 31:191-199, 1987

Предпосылки к созданию инсулиновых аналогов

Секреция инсулина в норме и при сахарном диабете 1 типа 06.00 10.00 14.00 18.00 22.00 02.00 06.00 800 700 600 500 400 300 200 100 ммоль/мин прием пищи

Имитация секреции инсулина 06.00 10.00 14.00 18.00 22.00 02.00 06.00 800 700 600 500 400 300 200 100 пмоль/мин часы прием пищи

Имитация секреции инсулина 06.00 10.00 14.00 18.00 22.00 02.00 06.00 800 700 600 500 400 300 200 100 ммоль/мин часы прием пищи

Большую часть нашей жизни мы находимся в постпрандиальном состоянии завтрак обед ужин 0 ч 4 ч завтрак 1. Monnier L. Is postprandial glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl 2):3-11. Состояния: постпрандиальное, после всасывания, натощак Разрушительное действие диабета напрямую связано с постпрандиальной гипергликемией

DECODE study (Diabetes Epidemiology Collaborative Analyses Of Diagnostic in Europe) Высокий уровень постпрандиальной гликемии связан со значительным повышением смертности. При уровне НвА1с 5,3-7,7% и ППГ > 7,8 моль/л смертность увеличивается в 2,5 раза

Уровень 2-х часовой постпрандиальной гликемии – независимый и прогрессивный фактор риска смерти (Результаты DECODE) < 7.8 7.8-11.0 >11.0 2-х часовая постпрандиальная глюкоза (ммоль/л) Соотношение риска Относительный риск смерти в зависимости от уровня 2-х часовой постпрандиальной гликемии 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.1 1.5 1.0

Требования к аналогам инсулина Аналоги инсулина ультракороткого действия должны обеспечивать нормализацию постпрандиальной гликемии: Быстрое всасывание Пик активности должен совпадать с пиком всасывания углеводов Аналоги инсулина длительного действия должны обеспечивать базальный уровень гормона: Медленная и постоянная скорость всасывания Длительный период действия Предсказуемость действия и низкая индивидуальная вариабельность

Связывание с рецепторами, метаболические и митогенные эффекты аналогов инсулина Adapted from P. Kurtzhals, et al. Diabetes 2000;49:999.

Структура NovoRapid Glu Thr Lys Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Thr Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 B28 B30 Asp Pro Asp

Профиль инсулина в плазме крови у здоровых добровольцев инсулин НовоРапид человеческий инсулин короткого действия (0.15 ед/кг; 9.5-14.3 ед) время (мин.) инсулин плазмы (pmol/l) 54 + 22 мин. 133 + 65 мин. Heinemann L et al. Diabet Med 1996;13:683

Человеческий инсулин 30-60 мин. 2-4 часа 6-8 часов НовоРапид 10-20 мин. 1-3 часа 3-5 часов Начало действия Пик действия Продолжительность действия Особенности фармакодинамики

НовоРапид® : клинические преимущества Улучшает контроль постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 1 типа Достоверно снижает и поддерживает уровень HbA1c без увеличения риска тяжелых гипогликемий (за период наблюдения 3 года) Единственный инсулиновый аналог, при использовании которого риск ночных гипогликемий снижается на 72% Обеспечивает стабильный контроль гликемии в течение 24 часов Может вводиться как перед едой, так и после еды без ущерба для качества контроля Home et al. Diabetic Med 2000; 17: 762-70; Raskin et al. Diabetes Care 2000; 23(5): 583-588 Amieli S., Home PD., Jakobsen JL., Lindholm A. EASD, 2001: P802 Heller S., Colagiuri S., Vaaler S., Wolffenbuttel BHR. et al. Diabetic Medicine, Diabetes UK, 2004 В.А. Петеркова, ЭНЦ РАМН, 2003 Danne et al. Diabetes Care. 2003 Aug;26(8):2359-64. Jovanovic L, Giammattei J et al, Clinical Therpeutics, 2004; 26 (9):1492-1497

Показатели гликемии натощак и перед обедом при применении инсулина Аспарт 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 Гликемия, ммоль/л Инсулин Аспарт ЧИ короткого действия * - р

НовоРапид снижает число тяжелых ночных гипогликемий на 72% 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.1 тяжелые гипогликемии ночные всего число гипогликемий в месяц число гипогликемий в месяц -72% 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 легкие гипогликемии ** * НовоРапид человеческий инсулин * - p

Идеальная базис-болюсная инсулинотерапия 0 10 20 30 40 50 60 70 инсулин (мЕд/л) средний уровень свободного инсулина в норме профиль, моделируемый п/к инъекциями инсулина НовоРапид + НПХ приемы пищи Adapted from Polonsky et al. 1988 время суток ужин НПХ завтрак обед

НовоРапид® у пациенток с гестационным диабетом Сравнение безопасности и эффективности инсулина аспарт и ЧИ у пациенток с гестационным диабетом Одноцентровое, открытое исследование, длилось с момента установления диагноза ГД (18 – 28 недель) до 6 недели после родов 27 женщин (29.7± 6.9 лет), рандомизированны на 2 группы: группа терапии ЧИ (за 30 мин. до приема пищи) и группа терапии инсулином аспарт (за 5 мин. до приема пищи) L. Jovanovic, C. Howard, D. Pettitt; Books of Abstracts’2005

Применение инсулина аспарт у женщин с гестационным диабетом способствует уменьшению массы тела ребенка при рождении В группе терапии инсулином аспарт 3.4 ± 0. 5 кг В группе терапии ЧИ 3.89 ± 0.7 кг р=0.13 B. Kinsley, R. Al-Agha, S. Murrey; ADA Books of abstracts’2005

ЭПАЙДРА Apidra® Insulin Glulisine

Инсулин Glulisine обладает быстрым началом действия сравнение с ЧИ, инсулином Lispro у лиц с ожирением, не страдающих диабетом Frick AD, et al. Diabetes. 2004;53 (suppl 2):A124. N=18 0 120 240 360 480 600 Время (мин.) 1 2 3 4 5 6 Phase I: PK/PD (Study 1010) Insulin glulisine Insulin lispro Regular human insulin BMI от 30 до 40 кг/м2 Дозировка =0.3 ЕД/кг GIR=Скорость инфузии глюкозы. GIR (mg.kg-1.min-1) 60 0

Инсулин глюлизин. Стабильная и предсказуемая фармакокинетика у пациентов различного возраста. Быстрая абсорбция Phase I: PK/PD Абсорбция (мин.) В исследования включались: • Б-ые СД-1 и СД-2 • Здоровые волонтеры • Б-ые с нарушением функции почек • Лица с ожирением • Мужчины/женщины Количество наблюдений 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Возраст

Инсулин глюлизин. Стабильная и предсказуемая фармакокинетика у пациентов различного возраста. клиренс Клиренс инсулина (CL/F [mL/min]) * * Phase I: PK/PD Количество наблюдений Возраст

Только небольшое количество пациентов придерживается правил введения РЧИ (30 - 45 минут перед едой) Процент пациентов £15 20 - 25 ³30 62 16 21 Overmann H, Heinemann L. Diabetes Res Clin Prac. 1999;43:137-142. Время введения перед едой (мин.) Phase I: PK/PD

Сравнительный профиль глюкозы крови при лечении инсулином ЭПАЙДРА и РЧИ (по данным самоконтроля) Глюкоза крови (ммоль/л) Phase III: Study 3004 (Pre- and Postmeal in Type I DM) Garg S, et al. Diabetes. 2004;53 (suppl 2):A125. Глюкоза крови (мг/дл) *P=0.0001 по сравнению с РЧИ; P

ЭПАЙДРА Динамика показателей HbA1C среднийуровень HbA1C (%) Phase III: Study 3001 (Insulin Glulisine vs Insulin Lispro in Type 1 DM) Время наблюдения (недели) Исходные показатели 12 26 Insulin glulisine Insulin lispro 7.70 7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 3001 Clinical Study Report (2003) section 7.2.1

ЭПАЙДРА сравнительный риск развития гипогликемий Все симптоматические Ночные Тяжелые (требующие посторонней помощи) Incidence (%) Phase III: Study 3002 (Insulin Glulisine vs RHI in Type 2 DM) Dailey G, et al. Diabetes Care. 2004;27(10):2363-2368.

Сравнительная частота возникновения гипогликемий при лечении инсулинами glulisine и lispro Dreyer M, et al. Diabetes. 2004;53 (suppl 2):A123. Все Ночные Тяжелые (требующие посторонней помощи) Insulin glulisine Insulin lispro Число случаев (%*) Phase III: Study 3001 (Insulin Glulisine vs Insulin Lispro in Type 1 DM)

Динамика общей дозы инсулина сравнение с инсулином lispro Изменение дозы инсулина за период наблюдения (ЕД) P=0.0001 Basal dose Prandial dose P=NS Insulin glulisine Insulin lispro Total dose P=0.0123 Dreyer M, et al. Diabetes. 2004;53 (suppl 2):A123. Phase III: Study 3001 (Insulin Glulisine vs Insulin Lispro in Type 1 DM) (– 0.86) (+1.01) (+1.82) (+0.12) (-1.07) (-0.81)

ЛАНТУС GLARGIN

Дизайн исследования Гларгин Детемир Гларгин Детемир Клэмп (визит 2) Клэмп (визит 3) Скрининг (1-й визит ) Период включения 4-недели Период 1 2-недели Период 2 2 недели Период “отмывания” недели 24 СД тип 1 12 СД тип 1 12 СД тип 1

Результаты 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0.5 1.0 1.5 2.0 0 3 6 8 11 mg·Kg -1 ·min -1 mmol ·Kg -1 ·min -1 ИНФУЗИЯ ГЛЮКОЗЫ п/к инсулин 0.35 Е/кг 0.05 0.10 0.15 0.20 0.05 0.10 0.15 0.20 Время (часы) mU·Kg -1 ·min -1 mU·Kg -1 ·min -1 ПОКАЗАТЕЛЬ ИНФУЗИИ ИНСУЛИНА Лантус (N=24) Детемир Mean±SD 0 0 0

Профиль активности инсулина Средняя продолжительность действия ( при достижении ПГ >8.3 ммоль/л) Инсулин детемир: 17,5 ч Лантус: 24 ч 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120 Активность (%) Лантус (N=24) Детемир Mean±SD Инсулин п/к 0.35 Е/кг Время (часы)

Основные показатели Продолжительность действия Лантус: ГП сохранялась на уровне 5.7 0.2 ммоль/л в течении суток (все 24 пациента закончили исследование) Инсулин детемир: ГП начинало увеличиваться после 16 часа и только 33% исследуемых окончили исследование по причине увеличения ГП > 10.1 ммоль/л до истечения 24 часов ПИГ сохранялся постоянным при инфузии Лантуса, но значительно снижался при назначении детемира Общая активность (ПИГ-AUC0-окончание ПИГ) 1412 662 and 915 225 мг/кг, где окончание ПИГ составляло 23 2.1 и 15 3.3 ч для Лантуса и инсулина детемир, соответственно(p

Количество гипогликемий при терапии Лантус меньше, чем при применении комбинированного инсулина 2 раза в сутки Число гипогликемических событий /пациента за период терапии Janka, Diabetes Care 28: 254-259, 2005

Предпосылки к созданию готовых смесей инсулиновых аналогов

Концепция двухскоростного всасывания инсулина Физиологический профиль инсулина: -базальный компонент -пик после приема пищи Физиологический профиль инсулина

Концепция двухскоростного всасывания инсулина

30% Инсулин аспарт кристаллизованный с протамином Растворимый инсулин аспарт 30% Растворимый человеческий инсулин НПХ НовоМикс® 30 ДЧИ 30

Отличия в профиле действия инсулина Лантус и НовоМикс 30 Профиль действия базального инсулина Профиль действия НовоМикс 30

Готовые инсулиновые смеси Достоинства: Один флакон, кртридж, ручка Один препарат Готовая смесь, приготовленная промышленным способом Простота использования Ограничения: Не всегда оптимальное соотношение между инсулином короткого действия и промежутосчного тиа —Не всегда совпадает с индивидуальными особенностями стиля жизни Не совсем точно имитирует физиологические пики секреции инсулина, вследствие чего возможно возникновение: —Постпрандиальной гипергликемии —Гипогликемии в периоды между приемами пищи —Ночных гипогликемий Необходимость строго соблюдения пищевого режима для максимальной эффективности Подходит для ограниченного числа людей, у которых удается стабилизировать показатели гликемии на фиксированной дозе Chan J, Abrahamson MJ. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467. Introduction

4 основные характеристики

4 основные характеристики 2 исследования показали, что контроль уровня HbA1c у больных СД 1 типа достоверно лучше при применении инсулина Levemir в сравнении с НПХ

Результаты 72 108 144 180 216 4 6 8 10 12 мг/дл Гларгин (N=24) Детемир Mean±SD 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 4 8 12 16 20 24 0 17 33 50 67 84 100 Субъекты (N) Субъекты (%) Пациенты с глюкозой плазмы >7 ммоль/л (к концу исследования) ммоль/л ГЛЮКОЗА ПЛАЗМЫ п/к инсулин 0.35 Е/кг Время (часы)

Эффективное титрование дозы последовательно снижает НвА1с до целевого уровня при использовании Лантуса 1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080–3086. 2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254–259. 3. Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:442–451. 4. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:554–559. HbA1c (%) 5. Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006;23:736–742. 6. Bretzel RG, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 326-OR. 7. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 125-OR.

Инсулин детемир: HbA1c >7,5% в большинстве исследований Home P, et al. Diabetes Care 2004;27:1081-7. Russell-Jones D, et al. Clin Ther 2004;26:724-36. De Leeuw I, et al. Diabetes Obes Metab 2005;7:73-82. Pieber T, et al. Diabet Med 2005;22:850-7. Hermansen K, et al. Diabetologia 2004;47:622-9. Vague P, et al. Diabetes Care 2003;26:590-6. Standl E, et al. Diabetes Technol Ther 2004;6:579-88. Pieber T, et al. Diabetologia 2005;48(suppl 1):A92. Abstract 242. Hermansen K, et al. Diabetes Care 2006;29:1269-74. T1-basal bolus Study 1337. EMEA – European public assessment report.Scientific discussion. http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/levemir/093604en6.pdf Study 1166. EMEA – European public assessment report. Scientific discussion. http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/levemir/093604en6.pdf Study 1373. Rosenstock J, et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 555-P. Haak T, et al. Diabetes Obes Metab 2005;7:56-64. Raslova K, et al. Diabetes Res Clin Pract 2004;66:193-201. T2-Detemir T2- Detemir + Bolus Home Russell-Jones De Leeuw Pieber Hermansen Vague Standl Pieber Hermansen Study 1337 Study 1166 Study 1373 Haak Raslova * * * * Инсулин детемир назначался в комбинации с ПСП

Инсулин детемир LysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)human insulin Thr Glu Lys Val Phe Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cys Ile Ser Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly Tyr Cys Asn Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Arg Gly Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Asn Gln Leu His B1 A21 A1 B29 C14 –цепь ЖК (Миристиновая к-та) Thr

P. Home, et al. Diabetes Care 2004;27:1081–7 8.55% 8.74% 8.52% 0.85% 0.82% 0.65% 7.75% 7.78% 7.94% 408 пациентов с СД 1 типа, >18 лет, с ИМТ≤35.5кг/м2 Левемир® лучший контроль HbA1c в сравнении с НПХ

4 основные характеристики

Левемир®: Снижение риска гипогликемий в сравнении с НПХ HbA1c 10 8 6 4 2 0 Относительный риск 18% 39% 16% 50% Исходный * * * *p< 0.05 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 Все Тяжелые Легкие Все ночные Левемир НПХ Kolendorf et al. Diabetologia 2004

Левемир®+ НовоРапид® Гларгин + НовоРапид® Pieber TR., Treichel HC et al. EASD 2005, ОР 242 Левемир®: равная с гларгином динамика HbA1c, но меньший риск ночных гипогликемий

4 основные характеристики

Вариабельность: проблема существует. Из жизни пациента Один пациент, 3 последовательных дня на терапии инсулином НПХ Глюкоза (ммоль/л) 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 12:00 4:00 8:00 12:00 4:00 8:00 12:00 T Heise, EASD’05 NN satellite symposium

Левемир® в 1 инъекции: стабильный профиль гликемии Время 25 20 15 10 5 0 Гликемия (ммоль/л) 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 Пациент 1 – инсулин НПХ Пациент 2 - Левемир® 25 20 15 10 5 0 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00 Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 26(5),2004: 724-736

4 основные характеристики

DCCT: повышение массы тела – проблема у пациентов с СД 1 типа DCCT. Diabetes Care 1988;11:567-73 and Purnell et al. JAMA 1998;280:140-46 Первые 12 месяцев Квартили динамики повышения массы тела в среднем через 6 лет Традиционная терапия Интенсивная терапия Динамика массы тела (кг) Динамика массы тела (кг)

Левемир® в 1 инъекции : меньшая динамика массы тела Динамика массы тела (кг) НПХ p = 0.024 -0.5 0 0.5 Левемир® Russell-Jones D et al. Clinical Therapeutics 26(5),2004: 724-736

Правила инсулинотерапии

Хранение инсулина Запечатанный флакон (не использовавшийся) Хранится в холодильнике Изъять после окончания даты использования Открытый флакон Хранится в холодильнике Изъять через 3 мес. Открытый флакон Хранится при комнатной температуре Изъять через 1 мес.

Правила хранения инсулина Флаконы и картриджи с инсулином хранить в холодильнике при t° + 2 ° - 8 ° C Не допускать замораживания Не допускать воздействия прямых солнечных лучей, высокой температуры, вибрации Нельзя использовать инсулин: С закончившимся сроком действия При нарушении целостности флакона Если при перемешивании не образуется равномерная суспензия инсулина Если инсулин короткого или ультракороткого действия становится непрозрачным

Правила инсулинотерапии Если инсулин подвергался замораживанию, использовать его нельзя Нельзя подвергать инсулин длительному воздействию прямых солнечных лучей. Нельзя хранить инсулин при t° выше 30° С.Основное правило: если окружающая температура комфортна для Вас, то она комфортна и для Вашего инсулин. При отсутствии холодильника и высокой окружающей температуре инсулин можно хранить в керамической посуде.

Правила инсулинотерапии Никогда не используйте инсулин, если он выглядит необычно Всегда обращайте внимание на наличие хлопьев или изменение цвета препарата Если вы используете инсулины типа Lente или NPH, всегда обращайте внимание на наличие грубого осадка или хлопьев

Сохранять набранный в шприц инсулин можно при условиях: Шприц должен быть пластиковым, а не стеклянным Шприц должен храниться иглой вверх не более 1,5-2 часов Перед инъекцией, если в ее состав входит продленный инсулин, смесь необходимо тщательно размешать, перекатывая шприц между ладонями

Не смешивать: Инсулины разных фирм “Кислые” с “нейтральными” “Простые” с неизофановыми “продленными” Фосфатсодержащие инсулины с инсулин-цинк суспензиями

Правила инсулинотерапии При использовании одновременно двух препаратов инсулина рекомендуется пользоваться 2-мя шприцами Не рекомендуется повторно использовать шприцы для приготовления смеси инсулинов

ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ РЕЖИМ И ДОЗЫ ИНСУЛИНА МОГУТ ПОСТОЯННО ИЗМЕНЯТЬСЯ: В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ В ТЕЧЕНИЕ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА В ПЕРИОД ИНТЕРКУРЕНТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Среднесуточная потребность в инсулине составляет 0,5 – 1,5 ЕД / кг

ПРИ ПОВЫШЕНИИ ТЕМПЕРАТУРЫ ТЕЛА СВЫШЕ 37.5 СУТОЧНАЯ ПОТРЕБНОСТЬ В ИНСУЛИНЕ ВОЗРАСТАЕТ НА 25% НА КАЖДЫЙ ГРАДУС

Ориентировочное распределение дозы инсулина 2/3 суточной дозы – перед завтраком 1/3 суточной дозы – перед ужином Большая доза инсулина оказывает более сильное и более продолжительное действие

Режимы инсулинотерапии (2-хкратное введение в сутки) Aктрапид НПХ

Режимы инсулинотерапии (многократные инъекции) НПХ + Актрапид НПХ утром и н/н + Aктрапид Aктрапид НПХ З У О Н/Н НПХ н/н + Aктрапид З У О Н/Н Aктрапид НПХ

Режимы инсулинотерапии (многократные инъекции) НПХ + Новорапид перед приемом пищи НПХ утром и на ночь + Новорапид З У О Н/Н З Новорапид НПХ Новорапид НПХ НПХ на ночь + Новорапид З У О Н,Н

Режимы инсулинотерапии (многократные инъекции) Новорапид НПХ Перед приемом пищи Новорапид + НПХ и на ночь НПХ З У О Н/Н З Bolli, et al. Diabetologia. 1999; 42:1151-1167.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА КИНЕТИКУ ИНСУЛИНА ТИП ИНСУЛИНА (AKTRAPID, NPH, АНАЛОГИ иНСУЛИНА) КОНЦЕНТРАЦИЯ ИНСУЛИНА (40, 80, 100 ЕД) ИНТЕНСИВНОСТЬ ПОДКОЖНОГО КРОВОТОКА ГЛУБИНА ИНЪЕКЦИИ МЕСТО ИНЪЕКЦИИ МЫШЕЧНАЯ РАБОТА НАЛИЧИЕ ЛИПОДИСТРОФИЙ НАЛИЧИЕ АНТИТЕЛ К ИНСУЛИНУ МАССАЖ МЕСТА ИНЪЕКЦИИ

Скорость всасывания инсулина зависит от: Места инъекции (живот, ягодица, плечо, бедро) Температуры кожи в месте инъекции Масажа места инъекции Физической нагрузки Пути введения препарата (внутривенно, внутримышечно, подкожно) Качества перемешивания суспензии перед инъекцией Техники инъекции

СКОРОСТЬ ВСАСЫВАНИЯ ИНСУЛИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕСТА ИНЪЕКЦИИ БЕДРО - МЕДЛЕННО ПЛЕЧО - СО СРЕДНЕЙ СКОРОСТЬЮ ЖИВОТ - БЫСТРО ЯГОДИЦЫ - МЕДЛЕННО, НЕСКОЛЬКО МЕДЛЕННЕЕ, ЧЕМ ПРИ ВВЕДЕНИИ В БЕДРО

СКОРОСТЬ ВСАСЫВАНИЯ ИНСУЛИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕСТА ИНЪЕКЦИИ ДЛЯ БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩИХ ИНСУЛИНОВ И ИХ КОМБИНАЦИЙ С NPH НАИЛУЧШИЕ МЕСТА ВВЕДЕНИЯ: - ЖИВОТ - БЕДРО - ПЛЕЧО

СКОРОСТЬ ВСАСЫВАНИЯ ИНСУЛИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕСТА ИНЪЕКЦИИ ДЛЯ ИНСУЛИНОВ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ (NPH ПЕРЕД СНОМ) НАИБОЛЕЕ ПОДХОДЯЩЕЕ МЕСТО ВВЕДЕНИЯ - ЯГОДИЦЫ

Суточная потребность в инсулине

Критерием окончания “медового месяца” является не ухудшение самочувствия больного, а появление глюкозурии или увеличение гликемии перед едой более 5,5 ммоль/л, а через 1 час после еды более 8 ммоль/л даже при полном отсутствии клинических признаков сахарного диабета.

Хлебная единица 1 хлебная единица (ХЕ) содержит 10 г углеводов, что содержится в: 25 г ржаного хлеба 20 г белого хлеба Одной картофелине (≈100 г) Одном яблоке среднего размера 1 ХЕ повышает уровень глюкозы крови на ≈ 1,7 ммоль/л

ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ Потребность в инсулине в утренние часы выше и составляет 2 ЕД на 1ХЕ В средине дня и вечером потребность в инсулине составляет 1 – 1,5 ЕД на 1 ХЕ

ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ Когда нужно вводить инсулин перед едой?

ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ Если уровень гликемии перед едой не превышает 9 ммоль/л – вводят дозу инсулина, необходимую для усвоения потребленных ХЕ Если уровень гликемии перед едой выше 9 ммоль/л – на каждый 1 ммоль превышающий 9 ммоль/л вводят дополнительно 1 ЕД инсулина

ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ Не рекомендуется изменять дозу инсулина более чем на 2 – 4 ЕД за один раз Не следует одновременно изменять дозу короткого и пролонгированного инсулина

На сколько ЕД можно изменять дозу инсулина за один раз?

Время введения инсулина Актрапид в зависимости от уровня гликемии за 45 минут до приема пищи 10,0 ммоль/л за 45 мин. до еды

ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ (когда вводить инсулин перед завтраком)

ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ (инсулин короткого действия или аналог)

ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ (переход на инсулин Лантус) Примеры доз:

0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 12-13 13-14 14-15 15-16 16-17 17-18 18-19 19-20 20-21 21-22 22-23 23-00 00-01 01-02 02-03 03-04 04-05 05-06 06-07 07-08 08-09 09-10 10-11 11-12 Потребность в инулине (ЕД/ч) Часы G. Scheiner, B.A. Boyer. Diabetes Research and Clinical Practice:69 (1)2005;14 - 21 Суточная потребность в базальном инсулине у разных возрастных групп возрастная группа: 11-20 лет возрастная группа: 21-60 лет возрастная группа: 3-10 лет возрастная группа: >60 лет

Какой уровень глюкозы крови необходимо поддерживать?

Режимы инсулинотерапии (примеры)

Многократные инъекции с ультракоротким аналогом Лантус в качестве базального инсулина вводится 50% вечером (иногда необходимы 2 инъекции

Многократные инъекции с коротким аналогом

Режим 2-кратных инъекций Дозу НПХ перед ужином можно вводить перед вторым ужином или перед сном, если предпочитается режим 3-кратных инъекций

На сколько 1 ЕД инсулина снижает уровень глюкозы крови?

Одна единица инсулина, введенная между приемами пищи, снижает уровень глюкозы крови: На 1 ммоль/л (если вес 70-80 кг) На 2 ммоль/л (если вес 30-40 кг)

Расчет эффективности снижения глюкозы крови при введении 1 ЕД инсулина Для короткого инсулина: 83 : суточную дозу инсулина (ЕД) Для у/к аналога: 100 : суточную дозу аналога (ЕД)

ПРОДУКТЫ, В КОТОРЫХ НЕОБХОДИМО УЧИТЫВАТЬ КОЛИЧЕСТВО УГЛЕВОДОВ: Хлебобулочные изделия Крупы и изделия из муки Жидкие молочные продукты Картофель и кукуруза Фрукты, ягоды

Гликемический индекс некоторых углеводсодержащих продуктов (гликемический индекс глюкозы принят за 100%) 90-100% - кока- и пепси-кола, сахар, картофельное пюре, печеная картофель, мед, “воздушный рис”, кукурузные хлопья 70-90% - белый и серый хлеб, сухое печенье, рис, пшеничная мука, песочное тесто, пиво 50-70% - овсяные хлопья, бананы, кукуруза, вареный картофель, ржаной хлеб, хлеб с отрубями, фруктовые соки без сахара 30-50% - молоко, йогурт, кефир, макаронные изделия, фрукты < 30% - овощи (кроме картошки и кукурузы), бобовые (горох, фасоль), орехи, сахарозаменители

При применении “либерализованной” диеты не рекомендуется употреблять: Сладкие напитки (кока- и пепси-кола, фанта и др.) – они быстро повышают уровень глюкозы крови Употреблять одномоментно большое количество углеводсодержащих продуктов (более 7 ХЕ), так как в этом случае необходимо вводить большие дозы инсулина, что увеличивает риск гипогликемии через 4 часа после еды

Гликемический индекс продуктов Количество инсулина, необходимое для нормализации гликемии после потребления 1ХЕ 70 – 100% 2 ЕД на каждую ХЕ 50 – 70% 1 ЕД на каждую ХЕ 30 – 50% 0,5 ЕД на каждую ХЕ Менее 30% Дополнительное введение инсулина не требуется

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ сахарного диабета 2 типа

ЕЖЕГОДНО ≈10% БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА ПЕРЕВОДЯТ НА ИНСУЛИНОТЕРАПИЮ РЕАЛЬНО ОКОЛО 50% БОЛЬНЫХ НУЖДАЮТСЯ В ИНСУЛИНОТЕРАПИИ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАВИСЯТ ОТ ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ: Достижение нормогликемии и аглюкозурии у больных, моложе 60 лет (профилактика поздних осложнений) Ликвидация клинических симптомов сахарного диабета у больных в возрасте после 60 лет, предотвращение тяжелых гипогликемий

Достижения целевых показателей гликемии при применении монотерапии у пациентов с СД 2 типа Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005-2012. 0 10 20 30 40 50 60 3 года 6 лет 9 лет Только диета Сульфониламиды Инсулин Процент больных с HbA 1c

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ УВЕЛИЧЕНИЕ РИСКА ГИПОГЛИКЕМИЙ ПОВЫШЕНИЕ ВЕСА ПОВЫШЕННЫЙ РИСК АТЕРОГЕНЕЗА? ПОВЫШЕНИЕ СТОИМОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬШАЯ ЗАВИСИМОСТЬ ОТ МЕДИЦИНСКОГО ПЕРСОНАЛА

Динамика веса у больных СД 2 типа: UKPDS Динамика веса (кг) 0 3 6 9 12 15 0 2.5 5.0 7.5 Интенсивная терапия (Инсулин) Традиционная терапия Годы после рандомизации 10.0 UKPDS Group (33). Lancet 1998;352:837–53.

ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ГИПОГЛИКЕМИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ТЕРАПИИ (В ГОД) ТРАДИЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ 0,7% ИНТЕНСИВНА Я ТЕРАПИЯ : - ХЛОРПРОПАМИД 1,0% - ГЛИБЕНКЛАМИД 1,4% - ИНСУЛИН 1,8%

ПРИЧИНЫ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ СД 2 ТИПА Инсулинотерапия начата слишком поздно У большинства больных подбор доз инсулина проводится недостаточно агрессивно Схема инсулинотерапии может быть неадекватной для данного больного

Средства введения инсулина Шприцы (1-3 инъекции/сутки) Шприц-ручка (4-6 инъекций/сутки) Инсуфлон (п/к тефлоновый катетер) Инсулиновая помпа Безигольный инъектор

Первая ручка с предварительной заправкой и с «окном» указания дозаы 1986 1990 1990 Применение различных типов шприц-ручек (1980-1999) Функциональность продукции Время инженерных разработок Хумалог / Хумулин Ручка ХумаПен ХумаJect * Первая коммерческая ручка * Только 1.5 мл Первая ручка с «окном» указания дозы * Легкая замена картриджа * Первая эргономичная конструкция * Первая ручка с коррекцией дозы 1998 1998 1995 1989 1984 * Первая ручка с предварительной заправкой и шагом на 1 ед. * Система набора и дозирования * Первые ручки с предварительной заправкой * Первые ручки 3 мл с 1 ед. 1980 Ранние концепции ручек BD Классик 1.5

Преимущества шприц- ручек Высокая точность Меньшая болезненность инъекции Удобство и легкость соблюдения режима инсулинотерапии Отсутствие дополнительных затрат

Дефицит инсулина Активация липолиза Избыток глюкагона Усилен распад белка Печень Активация гликогенолиза (подавление фосфофруктокиназы) Усиление кетогенеза Усиление глюконеогенеза

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И БЕРЕМЕННОСТЬ (статистические данные клиники Meyo)

0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 12-13 13-14 14-15 15-16 16-17 17-18 18-19 19-20 20-21 21-22 22-23 23-00 00-01 01-02 02-03 03-04 04-05 05-06 06-07 07-08 08-09 09-10 10-11 11-12 Потребность в инулине (ЕД/ч) Часы G. Scheiner, B.A. Boyer. Diabetes Research and Clinical Practice:69 (1)2005;14 - 21 Суточная потребность в базальном инсулине у разных возрастных групп возрастная группа: 11-20 лет возрастная группа: 21-60 лет возрастная группа: 3-10 лет возрастная группа: >60 лет