Презентація на тему:
ВІКОВІ АСПЕКТИ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАЦІЇ

ВІКОВІ АСПЕКТИ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАЦІЇ

Розвиток організму людини – онтогенез – поділяється на два періоди: пренатальний (внутрішньоутробний) та постнатальний (позаутробний). Постнатальний період триває від народження до смерті індивідуума і поділяється на періоди: – новонародженості (1-10 днів); – грудний (10 днів-1 рік); – раннє дитинство (1-3 роки); – перше дитинство (4-7 років); – друге дитинство (8-12 років); – підлітковий (пубертатний) (13-16 років); – юнацький (17-21 рік); – зрілий – I період (22-35 років), II період (36-60 років); – літній (61-74 роки); – старечий (75-90 років); – довголіття (90 років і більше).

В житті дитини виділяють декілька періодів, під час яких фармакокінетика і фармакодинаміка лікарських засобів істотно відрізняються: антенатальний, інтранатальний період пологів, неонатальний (до 4 тижнів), до 1 року, від 1 року до 3 років. Після 5 років основні клініко-фармакологічні параметри у дітей мало відрізняються від таких у дорослих.

Результативність уведеного препарату у дитини визначається Властивостями речовини, Особливостями взаємодії її з організмом, яка відбувається в 3 етапи: фармакологічний (вивільнення речовини з лікарської форми); фармакокінетичний; фармакодинамічний. Залежить від ступеня насиченості специфічних рецептурних структур молекулами лікувального препарата, а їх кількість, ступінь зрілості, диференціювання різні в залежності від доношеності, віку й ін.; від дози й об’єму розподілу, ліпофільності, зв’язування з білками; від функції печінки і нирок.

Фармакокінетика Шляхи введення Найбільша залежність фармакокінетичних процесів від віку у новонароджених і дітей 1-ого року. Вибір шляху визначається лікарською формою, стійкістю препарата у травних соках, здатністю всмоктуватися в ШКТ, метою терапії (термінова допомога – в/в). 1. При ентеральному введенні враховують розчинність в ліпідах, характер та об’єм харчової маси, перистальтику кишечника, наявність патологічного процесу в органах травлення, стан секреції травних залоз, флору кишечника. Недоліки: руйнування ЛЗ в кишечнику, печінці, включення в циклічні процеси. 2. При парентеральному введенні швидке надходження в кров в незміненому вигляді, точність дозування. Недоліки: травмування під час ін’єкції, больова реакція, тромбоемболії, необхідність асептики, можливі непередбачувані реакції (анафілактичний шок, аритмії, колапс, судоми й ін.) 3. Інгаляційний шлях дозволяє вводити газоподібні, пароподібні, рідкі й тверді (в аерозолях) речовини, які входять в кров у незміненому вигляді. Недоліки: реакція подразнення зі спазмом гладких м’язів гортані, кашлем. 4. Крізь шкіру можна вводити жиророзчинні речовини (у формі мазей, лініментів) та електроліти (методом електрофорезу).  

Механізми всмоктування Дітям краще парентерально призначати ліки, бо не треба передбачати концентрацію в крові через всмоктування в ШКТ. На всмоктування ЛЗ у ШКТ впливають такі фактори: 1. рН вмісту шлунка в перші дні від народження близький до нейтрального і знижується повільно: 1-ий місяць – 5,8 3 – 7 міс. – 5,0 7 – 9 міс – 4,5 3 роки – 1,5 – 2,5 Тому у дітей раннього віку затруднене всмоктування ліків з кислою реакцією (аспірин, барбітурати) і краще - основ. Тому немовлятам добре призначати основи за 1 год. до їжі або через 1,5 – 2 год. після неї.

На всмоктування ЛЗ у ШКТ впливають такі фактори: 2. Характер їжі – хелатні сполуки погано всмоктуються в кишечнику (ЛЗ з молочними продуктами і залізом). Жири підвищують всмоктування жиророзчинних вітамінів, антигельмінтних засобів. Краще, коли дитина буде годуватися материнським молоком (евакуація зі шлунка 2 – 3 год., а коли суміші – 4,5 – 6 год). 3. Низький вміст мікробів в кишечнику (у ранньому віці), що впливає на всмоктування. 4. Слабо розвинена жовчовидільна функція печінки (у ранньому віці), що порушує всмоктування. 5. Неоднаково функціонують ферментні системи кишечника. 6. Пасивна дифузія через особливість слизової оболонки відбувається швидше. При прийняття ампіциліну на кг маси тіла у новонароджених концентрація в крові у 2 – 3 рази вища, ніж у дітей шкільного віку. Активне всмоктування, навпаки, затруднене. Тому рибофлавін всмоктується у новонароджених за 16 год., а у старших дітей – за 3 – 4 год.

На всмоктування ЛЗ у ШКТ впливають такі фактори: 7. Захворюваннях ШКТ - всмоктування в ШКТ порушується. 8. У дітей до року всмоктування у шлунку інтенсивніше, ніж після 1 року. 9. Форма ЛЗ. У віці до 5 років перевагу слід віддавати рідким формам. Комбінація ліків має значення, як і у дорослих: а) Антациди погіршують всмоктування препаратів заліза. б) Холестирамін (утворює хелати) в) холінолітики (сповільнюють перистальтику) г) Проносне (через втрату білка дає дигіталісну інтоксикацію)

Парентерально лікарські речовини доцільно вводити при неможливості ентерального застосування при різкому порушенні кишкового всмоктування. Внутрівенне введення має переваги перед внутрішньом'язовим. В/м і п/ш введення новонародженим застосовують при неможливості ін’єкцій у вену і поганому всмоктуванні. При цьому треба пам’ятати, що при нестабільній гемодинаміці ліки можуть затримуватися в місці ін’єкції і спочатку не давати ефекту, а потім створювати інтоксикацію; ліки можуть зразу попадати в судини. Недоношені діти мають найбільш знижене всмоктування. При інгаляційному шляху введення легко пошкоджуються бронхи і альвеоли з подразненням слизових, гіперемією і набряком легень. Ректальне введення не досліджене і використовувати з обережністю. Через шкіру всмоктування дуже добре, тому слід уникати нанесення на шкіру сильнодіючих речовин

Ректальне всмоктування Ректально лікарські засоби вводять, якщо дитина не може приймати їх через рот, та неможливості внутрівенного введення. Нижня і середня ректальні вени безпосередньо впадають в нижню порожнисту вену, тому кров потрапляє в системний кровотік, минувши печінку. Це особливо важливо для деяких препаратів, наприклад, лідокаїну і пропранололу, які при пероральному застосуванні піддаються пресистемному метаболізму. Ліпофільні лікарські засоби (барбітурати, бензодіазепін) є ідеальними засобами для ректального застосування, оскільки вони знаходяться в основному в неіонізованій формі і легко проникають через клітинну мембрану. Ректальне введення тиопентала або бензодіазепама може бути використано для швидкої анестезії при неможливості внутрівенних інфузій або за наявності судомного нападу. Після ректального введення діазепаму (0,25-0,5 мг/кг) дітям у віці від 2 тижн до 11 років його концентрація в сироватці крові порівняна з концентрацією при внутрівенному введенні.

Розподіл ліків Зв’язування ліків з білками крові у дітей раннього віку знижене через нижчий вміст загального білка, ліпопротеїнів, знижена здатність альбумінів до зв’язування і підвищений вміст ендогенних речовин, що конкурують за білок (вільні жирні кислоти, білірубін). Виходячи з цього, у дітей раннього віку зростає вільна фракція ліків, що примушує робити корективи в лікуванні. У дітей ЛЗ можуть зв’язуватися з форменими елементами крові, що дає гемоліз або метгемоглобінемію. Проникнення ЛЗ у тканини у дітей інакше: оскільки у новонароджених об’єм рідини більший, ніж у старших дітей, а вміст жиру і білка менший, то полярні сполуки зазнають більшого розведення. Тому медикаменти у дітей розподіляються інакше. Це визначає вибір оптимальних доз, режиму та шляхів введення.

Розподіл ліків 1. Багато ліків конкурують за зв’язування з альбумінами і ведуть до збільшення незв’язаної фракції. 2. Гіпопротеїнемія, пов’язана з патологією печінки, нирок, голодуванням може привести або до підвищення вільної фракції, або до швидкого виведення ліків. Нефротичний синдром – резистентність до антикоагулянтів непрямої дії (збільшена швидкість їх виведення в 10 раз) і зростає токсичність преднізолону (збільшується незв’язана кількість препарату в плазмі). 3. Розподіл медикамента залежить від кровообігу – найвища концентрація в печінці, легенях, найменша – в шкірі, кістках. 4. Концентрація ЛЗ в мозку залежить від функції ГЕБ, проникність якого змінюється при гіпоксії, запаленні, в новонароджених і немовлят більша проникність

Елімінація ліків Біотрансформація на першому етапі здійснюється за участю монооксигеназних систем з участю цитохрома Р 450 і НАДФН. Дія ліків ослабляється або утворюються активні метаболіти, які при взаємодії з ферментами, білками можуть привести до загибелі клітини, тератогенезу, утворення антигенів (фенобарбітал, димедрол, фенотіазини, триметоприм). Оксидаційні ферменти у дітей раннього віку менш активні. Другий етап – утворення парних сполук – високо полярних, добре розчинних у воді, які швидко виводяться. Недостатнє функціонування одного шляху перетворення парних сполук у дітей може компенсуватися іншим. Сульфатування –при народженні дитини, метилювання – кінець першого місяця, глюкурунизація – кінець другого, сполучення з глутатіоном – у три місяці і т.д. Біотрансформація відбувається у дітей повільніше, змінюється під впливом порушень гемодинаміки, гіпоксії, захворювань, залежить від синтезу альбумінів, ліків, що приймаються і підсилюють активність ферментів.

Виведення лікарських засобів Більшість лікарських речовин і/чи їх метаболитов виводяться нирками. Функція нирок у новонароджених знижена, тому виведення з сечею багатьох речовин відбувається менш інтенсивно, ніж у дорослих. нирковий кровотік з віком наростає в результаті збільшення хвилинного об'єму серця і зменшення загального периферичного судинного опору. Нирковий кровотік у новонароджених складає 5-6% від хвилинного об'єму серця, тоді як у дорослих він досягає 15-25%. При народженні нирковий кровотік рівний 12 мл/хв (0,72 л/год), а до 1-му року зростає до 140 мл/хв (8,4 л/год).

При народженні рівень клубочкової фільтрації прямо пропорційний гестациійному віку. Швидкість клубочкової фільтрації у всіх доношених новонароджених до моменту народження складає 2-4 мл/хв, у недоношенних-1 мл/хв. В перші 2-3 дні після народження вона підвищується відповідно до 8-20 мл/хв і 2-3 мл/хв. Рівня дорослих клубочкова фільтрація досягає до 2,5-5 міс. Підвищення швидкості клубочковой фільтрації після народження обумовлено поряд причин: підвищенням хвилинного об'єму серця і АТ, зменшенням загального периферичного судинного опору, збільшенням площі поверхні, здатної до фільтрації, розмірів пор мембран. Функція канальців нирок у новонароджених також знижена (малі розміри канальцев і кількість функціонуючих клітин, низький кровотік в зовнішній частині коркової речовини, незрілість енергозабезпечуючих процесів). Канальцевий апарат дозріває пізніше клубочкового. Виведення парааміногіпурату, який секретується проксимальними канальцями протягом першого року життя, збільшується в 10 раз, досягаючи рівня у дорослих до 8 міс. До лікарських засобів, які виводяться з організму шляхом канальцевої секреції, відносяться аміноглікозиди, цефалоспорини, пеніцилін, дигоксин, фуросемід. Застосовувати їх потрібно особливо обережно за наявності порушення функції нирок.

Вибір дози при лікуванні дітей Найбільш обгрунтованим є перерахунок дози на площу поверхні тіла. Перерахунок маси тіла дитини на площу поверхні: Маса тіла (кг) Площа поверхні (м2) 10 0,5 20 0,75 30 1,0 40 1,25

Інші методи розрахунку дози для дітей а = А М / 70, а = А В / 20, де а – доза дитини, А – доза дорослого, М – маса тіла дитини, В – вік дитини (кількість років). Дитячу дозу можна розрахувати і так: вік дитини 5 (стале число) = % від дози дорослого. Наприклад, дитині в 6 років необхідно призначити 30 % від дози дорослого (6 5 = 30 %).

Фармакокінетика лікарських препаратів окремих груп Серцеві глікозиди. Дигоксин широко використовується для лікування аритмій у дітей. Всмоктування, метаболізм і звязування його з білком у новонароджених мало відрізняються від таких у дорослих. В рідкій формі дигоксин всмоктується на 72%, що еквівалентно внутрівенному введенню. Швидкість, але не ступінь всмоктування дигоксина залежить від придобуності їжі в шлунково-кишковому тракті. Інактівация дигоксина і утворення його метаболітів, ймовірно, починається під дією кишкової флори, пригнічення якої може підвищити біодоступність дигоксину. В калі деяких новонароджених після 1 тижня життя виявляли високий зміст бактерій, метаболізуючих дигоксин. Проте редуковані метаболіти дигоксина не виявляли в сечі дітей у віці до 8 міс. Ці дані примушують передбачати, що кишечник новонароджених, починаючи з перших днів життя, заселяється бактеріями, здатними метаболізувати дигоксин. Процес біотрансформації препаратів йде поволі, тому у новонароджених, одержуючих антибактеріальну терапію, біодоступність дигоксину не змінюється.

Переважаючий шлях виведення дигоксину у новонароджених - клубочкова фільтрація. У дітей кліренс дигоксину може виявитися більш високим, ніж у дорослих. Пояснити це можна значним підвищенням ниркового кліренсу у віці від 3 до 4 міс. Передозувала серцевих глікозидів у новонароджених виявляється порушеннями ритму і змінами на ЕКГ, які включають передсердно-шлуночкову блокаду, брадикардію.

Дігоксин може взаємодіяти з іншими лікарськими речовинами. Спіронолактон знижує нирковий кліренс і об'єм розподілу дигоксина у дорослих хворих, що може навести до інтоксикації дигоксином при застосуванні його в звичайних дозах. Проте у дітей не виявлено клінічно значущу взаємодію спиронолактона з дигоксином. Хинідін також знижує нирковий кліренс і об'єм розподілу дигоксина. Відзначено двократне підвищення концентрації дигоксина в сироватці крові у дітей, що одержували його в поєднанні з хинидином. При застосуванні двох препаратів потрібно знижувати дозу дигоксина на 50% і регулярно визначати його концентрацію в крові. Індометацин звичайно використовується у новонароджених для консервативного закриття артеріального протоку. Цей препарат викликає підвищення концентрації дигоксина в крові на 50% у недорозвинених новонароджених. Отже, дозу дигоксина необхідно зменшити удвічі у таких пацієнтів.

Метилксантини. Теофілін у новонароджених використовується в основному для лікування апное, оскільки при метилюванні препарату утворюється кофеїн. При прийомі натщесерце теофілін швидко всмоктується і через 2 год досягає максимальної концентрації в крові. Їда зменшує швидкість всмоктування, але не впливає на ступінь його. Максимальна концентрація теофіліну в крові у недорозвинених новонароджених при прийомі його натщесерце створюється через 1.7 год, а при прийомі після їжі - через 4,7 ч, проте клінічна ефективність в обох випадках однакова. Цей факт має значення для визначення часу забору крові при терапевтичному моніторингу теофіліну, вживаної всередину. Середній об'єм розподілу теофіліну у дітей рівний 0,45 л/кг; у недорозвинених новонароджених він вище - 0,69 л/кг, що пояснюється підвищеним змістом позаклітинної рідини і зниженим звязуванням з білком.

Близько половини теофіліну у недорозвинених новонароджених виводиться з сечею в незмінному вигляді (у дорослих - лише 10%). нирковий кліренс вільного теофіліну залежить від клубочкової фільтрації, тому при підборі дози необхідно ураховувати функцію нирок. Період напіввиведення і загальний кліренс теофіліну у новонароджених складають 19,9-35,5 і 17,6-39 мл/кг.годвідповідно; у дітей у віці від 1 до 4 лет-3,4 годі 100 мл/кг.год.. У недорозвинених новонароджених фармакокінетика теофіліну не залежить від дози, тоді як така залежність виявляється у доношених новонароджених у віці до 1 місяця. Теофіллін надає дію на ЦНС, серцево-судинну систему, шлунково-кишковий тракт, обмін речовин. Препарат викликає сонливість, збудження, тремор, гіперрефлексію, епілептиформні припадки. Останні звичайно не спостерігаються, якщо сироваткова концентрація теофіліну не перевищує 15-20 мг/л. Побічні реакції теофіліну у новонароджених включають також синусовую тахікардію, пароксизмальную наджелудочковую тахікардію, блювоту, некротічний ентероколіт, підвищення рівня глюкози.

Кофеїн. Широко використовується для лікування апноэ у недорозвинених новонароджених. При прийомі через рот цитрат кофеїну (містить 50% кофеїну) повністю всмоктується, пік сироваткової концентрації наголошується через 0,5-2 год.. Об'єм розподілу кофеїну у недорозвинених новонароджених рівний 0,78 л/кг (від 0,47 до 1,01 л/кг). У дорослих кофеїн деметилюється в 1,7-диметилксантин і 1,3-диметилксантин (теофілін); менше 2% його виводиться нирками в незміненому вигляді. У недорозвинених новонароджених кофеїн перетворюється в теофілін, при цьому сироваткова концентрація теофіліну досягає 10-15% від концентрації кофеїну. Проте близько 85% введеного препарату може виводитися з сечею в незміненому вигляді. Період напіввиведення кофеїну у недорозвинених новонароджених складає 65-103 год. Кліренс кофеїну - 8,9 мл/кг/год.

Переносимість кофеїну у більшості недорозвинених новонароджених добра. Побічні реакції звичайно не зустрічаються при концентрації його в крові нижче 50 мг/л. Симптоми інтоксикації включають збудження, тахипное, тремор кінцівок, опістотонус, тонікоклонічні судоми, мимовільні рухи щелеп і губ. При підвищенні сироваткової концентрації більше 100 мг/л розвиваються тахікардія і невелика глюкозурія. При швидкому внутрівенному введенні кофеїн викликає зниження АТ, тому його потрібно вводити поволі - протягом 15-20 хв. Вважають, що кофеїн запобігає апное у недорозвинених новонароджених при сироватковій концентрації 5-20 мг/л. Щоденна підтримуюча доза кофеїну 2,5 мг/кг внутрівенно або всередину дозволяє підтримувати концентрацію препарату на необхідному рівні

Індометацин. Індометацин застосовується переважно для фармакологічного закриття відкритого артеріального протоку. Ця дія пов'язана із здатністю індометацина пригнічувати циклооксигеназний шлях і впливати на синтез простагландинів. При застосуванні через рот індометацин всмоктується в невеликій кількості і його дія непередбачувана; об'єм всмоктування коливається від 10 до 20% у новонароджених. Індометацин у новонароджених зв'язується з білками на 98%. В терапевтичних дозах індометацин не витісняє білірубін з точок звязування з білком. Об'єм розподілу для індометацина коливається від 0,262 до 0,35 л/кг у недорозвинених немовлят. Такий діапазон об'єму розподілу не може бути пояснений різним станом гідратації.

Фенітоїн. Існують суперечні дані по всмоктуванню фенітоїну при оральному застосуванні. При введенні новонародженим фенітоїну в/в у дозі 5 мг/кг.на добу в крові підтримується концентрація 26 мг/л. Найкраще всмоктування спостерігається при прийомі суспензії, ступінь абсорбції фенітоїну при пероральному застосуванні залежить від лікарської форми, майже повне всмоктування спостерігається при застосуванні суспензії фенітоїну. Фенітоїн зв'язується з білком на 74-90 % у новонароджених (у дорослих на 90%). Фракція вільного фенітоїну в сироватці може бути в межах необхідного терапевтичного рівня, тоді як загальна концентрація фенітоїну в сироватці, яка звичайно визначається лабораторними методами, може бути розцінена як субтерапевтична.

Фенітоїн розподіляється швидко і інтенсивно. Середній об'єм розподілу фенітоїну у новонароджених складає 0,73-1,2 л/кг в порівнянні з 0,6 л/кг у дорослих. Підвищення об'єму розподілу у немовлят зв'язано як із зниженим звязуванням з білками, так і із збільшеним вмістом загальної води в організмі. Фенітоїн швидко проникає в головний мозок, причому створює там концентрації в 1,3 разу перевищуючі концентрації в плазмі. Фенітоїн у новонароджених піддається метаболізму по монооксигеназному шляху печінковим цитохромом Р-450 в обмеженому об'ємі. Більш ніж 90-95% метаболита екскретується з сечею у вигляді конъюгатів з глюкуронідами. Кліренс фенітоїну підвищений у дітей від 2 тижн до 1 року в порівнянні з дітьми молодшими 2 тижн і старшими 1 року, це вимагає призначення більш високих доз в даній віковій групі для підтримки еквівалентної сироваткової концентрації. Т1/2 фенітоїну дуже широко варіює у новонароджених і немовлят. Описано значення періоду напівжиття, рівного 104±17 год у новонароджених молододших 1 тижн при постійній сироватковій концентрації, рівній 26 мг/л. Існують значні відмінності кліренса у цієї вікової групи, так Т1/2 фенітоїну у немовлят 1-й тижні коливався від 6 до 140 ч, у немовлят у віці від 9 до 21 дня він коливався від 5 до 80 годі від 2 до 20 году немовлят 21-36 днів життя.

Істотні зміни, які зазнає кліренс фенітоїну у міру зростання дитини в поєднанні з різкими індивідуальними коливаннями Т1/2 і кліренсу, створюють труднощі в дозуванні. Внутрівенна доза навантаження 15 мг/кг у новонароджених вводяться поволі в течії 20-30 хв, що створює максимальну концентрацію в крові, рівну 12-20 мг/л. Підтримуюча доза у немовлят молодше 1 тижні вводиться через 24 год складає 4-8 мг/кг.на добу з інтервалом між введеннями 12-24 год. Більш старшим дітям необхідно вводити значно великі дози з меншим інтервалом між введеннями, приблизно 8-12 мг/кг кожні 8-12 год. Зміни в дозі або інтервалах між введеннями повинні грунтуватися на мониторировании сироваткової концентрації.

Фенобарбітал. Фенобарбітал, що приймається перорально, всмоктується в тонкій кишці. Хоча дослідження по біодоступності не проводилися у новонароджених, відносно зрозумілий процес абсорбації. Придобуність їжі подовжує час всмоктування, але не впливає на ступінь останнього. Розподіляється фенобарбітал у дітей швидко і у великому об'ємі, що обумовлено швидше за все його липофильними властивостями. Описаний об'єм розподілу складає 0,6-1,2 л/кг, більшість авторів приводять 0,9-1,0 л/кг. Кореляції між гестациійним віком і об'ємом розподіли немає. Об'єм розподілу, сталий у немовлят до 4 міс, істотно не відрізняється від такого у новонароджених, але об'єм розподілу з 4 до 12 міс складає 0,57 л/кг, тоді як у дітей старший 12 міс - 0,67 л/кг (0,6-0,75 л/кг у дорослих). Період напіврозподілу фенобарбіталу у немовлят складає приблизно 1,3 год після внутрівенного введення. Концентрація в тканинах мозку знаходиться в лінійній залежності від концентрації в сироватці: співвідношення концентрацій фенобарбіталу в мозку і плазмі рівно 0,71±0,21, що приблизно однаково і у немовлят, і у дорослих. Співвідношення дещо підвищується з підвищенням гестациійного віку, але тут можливі варіанти. Описані однакові концентрації фенобарбіталу в сірій і білій речовині мозку. У немовлят у віці від 1 до 8 днів фенобарбітал зв'язується з білком на 10-30% (у дорослих - на 45-50%). Як результат в мозку новонародженого виявляються більш високі концентрації вільного фенобарбіталу в порівнянні з мозком дорослого. Співвідношення концентрацій загального фенобарбіталу в тканинах мозку і в плазмі крові рівно 0,67±0,2, тоді як співвідношення концентрацій вільної фракції фенобарбіталу в тих же середовищах рівно 0,82±0,002, це показує, що основна маса вільного фенобарбіталу у немовлят проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Фенобарбітал гідроксилюється мікросомальною системою Р-450 до неактивного метаболиту р-гідроксифенобарбіталу. У новонароджених і дорослих 16-17% дози екскретується в незміненому вигляді і 9-10% у вигляді р-гідроксиметаболіта. Проте істотні відмінності все ж таки є. Так, у дорослих з сечею экскретувалось 15% конюгованого з глюкуронідами метаболіту, а у новонароджених спостерігається недостатня здатність до гідроксилювання фенобарбіталу. Екскреція з сечею незміненого фенобарбіталу залежить від pH і може підвищуватися в лужній сечі, яка екскретується новонародженими. У недорозвинених новонароджених значення кліренсу фенобарбіталу і його періоду напіввиведення дорівнює відповідно 4,7 мл/кг.год 141 год. Ці параметри не залежать від гестаційного віку. Відзначена зворотна залежність Т1/2 від постнатального віку. У новонароджених з асфіксією період напіввиведення може бути подовжений до 148±55 год.

Аміноглікозіди. Аміноглікозіди є високополярними молекулами, які погано всмоктуються після орального застосування. Вони швидко всмоктуються при внутрішньом'язовому введенні, проте повторні введення можуть навести до рубцювання тканин і нестійкого всмоктування. Аміноглікозіди розподіляються в основному в позаклітинній рідині. Об'єм позаклітинної рідини зменшується від 65% маси тіла на ранніх стадіях гестації до 44% маси тіла на 40-й тиждень гестації. У новонароджених до 32 тижнів гестациійного віку, що народилися з низькою масою, об'єм розподілу гентаміцину рівний 0,5 л/кг. Аміноглікозіди в невеликому відсотку зв'язуються з білком і не створюють ефективних концентрацій в спинномозковій рідині. Аміноглікозіди елімінуються з організму шляхом клубочкової фільтрації. Гломерулярна фільтрація залишається відносно постійною на низькому рівні до 34 тижнів гестації відповідно до закінчення формування гломерул. Підвищення клубочковой фільтрації після народження більше залежить від постконцептуального, ніж постнатального віку. Є кореляція між нирковим кліренсом гентаміцина і гестаційним віком, хоча є відомості про наявність більш чіткої лінійної залежності між постконцептуальним віком і нирковим кліренсом гентаміцина.

Період напіввиведення аміногликозидів змінюється обернено пропорційно до ниркового кліренсу, гестациійному і постконцептуальному віку.Період напіввиведення гентаміцина рівний 8,9 годпри постконцептуальном віці 30 тижн і менш, 6,6 год при постконцептуальном віці 30-37 тижн і 5,1 год при віці 37 тижн і більш. Встановлено два найвідоміші ускладнення від застосування аміногликозидів - ототоксичність і пошкодження функції проксимальних ниркових канальцев. Ототоксичність може виявлятися в ураженні чутливого нерва або у вигляді вестибулярних розладів. Неоміцин, стрептоміцин і канаміцин частіше ушкоджують чутливий нерв, тоді як гентаміцин і тобраміцин викликають вестибулярні дисфункції. Вичленувати випадки ототоксичністи аміноглікозидів у немовлят дуже складно, оскільки звичайно є цілий ряд причин, таких як асфіксія в пологах, гипербилирубинемия, конкурентне використання інших ототоксичних агентів, як фуросемід. Більше того, остаточно не вирішено питання, з чим більше пов'язана потенційна ототоксичність аміноглікозидів: з максимальними концентраціями в сироватці або із загальною площею під кривої концентрації в плазмі. Скороминущі протеїнурія і цилиндрурія можуть наголошуватися при тривалому застосуванні аміноглікозидів, цей є найімовірніше результатом пошкодження проксимальних канальців.

Дослідження у дорослих показали, що нефротоксичність аміноглікозидів пов'язана з постійною сироватковою концентрацією понад 2 мг/л, підтримуваною протягом довгого часу. Нефротоксичність гентаміцина неоднакова у немовлят і не має прямої залежності від перевищення концентрації понад 2 мг/л. Максимальної сироваткової концентрації від 4 до 10 мг/л достатньо для лікування більшості грамотрицательних кишкових бактерійних інфекцій. Був проведений аналіз між сироватковою концентрацією гентаміцина і інтервалами між введеннями у недорозвинених немовлят. Діти з постконцептуальним віком 30,5±0,6 тижн одержували 2,4 мг/кг через кожні 12 ч, тоді як інша група немовлят з постконцептуальним віком 29,2±0,7 тижн одержували 2,4 мг/кг через кожні 18 год. При цьому максимальні сироваткові концентрації були аналогічні (8,04 і 9,1 відповідно), проте постійна концентрація препарату в крові відрізнялася істотно у немовлят, що народилися з масою понад 1000 г (2,92 і 2,08 мг/л). Постійна ж концентрація у немовлят з масою менше 1000 г складала 3,3 мг/л. Ці дані примушують передбачати, що інтервал в 18 годтакож дуже малий для новонароджених з масою при народженні нижче 1000 г (гестациійний вік менше 28-30 тижн).

Фуросемід. Фуросемід у новонароджених зв'язується з білками на 97% і конкурує з билирубином за точки звязування з альбуміном. По ступеню витіснення билирубина із зв'язку з альбуміном фуросемід рівний або перевершує сульфафуразол (сульфизоксазол). Проте в клініці ніколи не застосовують такі дози фуросеміду. Об'єм розподілу фуросеміду у новонароджених коливається в широких межах і складає 0,2 л/кг для недорозвинених новонароджених (постконцептуальний вік 32 тижн) і 0,52 л/кг для доношених новонароджених (постконцептуальний вік 39 тижн). Хоча основна частина ухваленого фуросеміду виводиться з сечею в незміненому вигляді, частина його метаболизируется до кислих метаболитов (2-аміно-4-хлоро-5-сульфамоилантраниловая кислота) або конъюгируется з глюкуронидами. Протягом 24 год 84,4% введеної внутрівенно разової дози фуросеміду виводиться з сечею. В процентному співвідношенні на незмінений фуросемід доводиться 55,4%, на конъюгат з глюкуронидами - 23,3% і на кислий метаболит - 21,2%. Фуросемід фільтрується і активно секретирует в проксимальних канальцах по шляху парааміногиппуровой кислоти. Доказом канальцевой секреції може служити отримане у дорослих зменшення плазмового кліренса і екскреції з сечею після конкурентного надання пробенецида.

Період полуэлиминации фуросеміду у доношених і недорозвинених новонароджених подовжений в порівнянні з більш старшими дітьми і дорослими. Період напіввиведення і кліренс у недорозвинених новонароджених у віці 20 днів рівний відповідно 19,9 год(від 8,6 до 46 ч) і 10,6 мл/кг.год(від 2,4 до 29,4 мл/кг.ч), а у доношених і недорозвинених новонароджених відповідно 7,7 годі 82 мл/кг.год.. Ці параметри не корелюють ані з гестациійним, ані з постнатальним віком. Період напіввиведення фуросеміду значно подовжений у новонароджених, що зв'язано, передусім, з незрілістю ниркових функцій, і, якщо повторні дози будуть вводитися через короткий інтервал часу, ліки можуть нагромаджуватися. Основна побічна дія фуросеміду в порушенні електролітної і рідинної рівноваги і втраті слуху. Втрата слуху звичайно скороминуща, але може потенціюватися одночасним прийомом інших ототоксичних препаратів. У дорослих оборотна втрата слуху звичайно зв'язана як з дозою фуросеміду, так і із швидкістю внутрівенної инфузии. Інші побічні ефекти можуть полягати в придушенні кісткового мозку, дисфункції печінки, интерстициальном гепатиті, панкреатиті і появі висипань на шкірі. Нефрокальциноз, повторний гиперпаратиреоидизм і захворювання кісток пов'язані з гиперкальциурічним ефектом фуросеміду і були чітко виявлені у недорозвинених немовлят, що одержували фуросемід протягом довгого часу. Описані ниркові кальцификати у недорозвинених новонароджених, протягом довгого часу одержуючих фуросемід в дозі 2 мг/кг.день (як мінімум протягом 12 днів). Ці немовлята виділяли в день 15-30 мг/кг кальція в порівнянні з новонародженими, не лікованими діуретиками, які виділяли 0,6-3,7 мг/кг.добу. Описано, що хлортиазид ефективний для запобігання нефролитиаза, що викликається гиперкальційурією, якщо хлортиазид даний на додаток до фуросеміду. Хлортіазід зменшує ниркову екскрецію кальція шляхом посилення його реабсорбции. Первинна доза гипотиазида для запобігання або лікування нефролитиаза для внутрівенного введення 5-10 мг/кг один раз в день або через 12 год.. Проте може знадобитися доза 20 мг/кг для отримання виразимого зниження екскреції кальція. Для орального застосування хлортиазида звичайно рекомендують дозу 20-40 мг/кг один раз в день або через 12 год..

Екскреція кальція з сечею або співвідношення в сечі кальція з креатинином, або обидва цих показника повинні контролюватися для управління терапії тиазидами. Нормальна екскреція кальція у пацієнтів, не одержуючих діуретічную терапію, повинна бути нижче 4-6 мг/кг.добу і нормальне співвідношення кальція і креатинина в сечі нижче 0,2. Фуросемід за рахунок його стимуляції простагландинов Е2 може потенціювати відкриття артеріального протоку, оскільки простагландини Е2 є вазодилататорами для артеріального протоку. Було виявлено підвищення частоти відкриття артеріального протоку у недорозвинених новонароджених, одержуючих фуросемід з приводу респіраторного дистресс-синдрома, в порівнянні з недорозвиненими новонародженими, одержуючими хлортиазид, діуретик, не стимулюючий синтез простагландинов. Екскреція з сечею фуросеміду влаштовується від 1 до 5 днів в групі немовлят, одержуючих фуросемід. Терапію фуросемідом можна починати з 2 мг/кг орально або 1 мг/кг внутрівенно. Максимальна разова доза не повинна перевищувати 6 мг/кг внутрівенно або 12 мг/кг оральний. Повністю доношеним немовлятам можна повторювати дозу кожні 6-8 ч, але недорозвиненим немовлятам фуросемід не можна вводити частіше ніж через 12 год, це обумовлено подовженням у них періоду напіввиведення. Вияв діуретічного ефекту наголошується через 30 мін після внутрівенного введення, максимальний ефект виявляється між 1 і 2 год після введення. Після орального застосування початок ефекту і максимальний ефект більш відстрочений за часом.

Фармакодинаміка лікарських засобів Механізм дії деяких лікарських речовин у новонароджених (у тому числі у недорозвинених) і дітей перших років життя має певні особливості. У дітей старший 3-5 років фармакодинаміка більшості препаратів не відрізняється від такої у дорослих. Відмінності у фармакодинаміке пов'язані з повільним дозріванням рецепторних систем у дітей в ранній період життя. Прикладом може служити виражена гиперкатехоламинемия, що розвивається у новонароджених і не приводить до несприятливих наслідків, що можна пояснити недорозвитком b-адренорецепторів, блокадою їх аденозином або збоченою реакцією на простагландини. У дітей, які хвріють на бронхіальну астму, відзначена менша ефективність b-адреномиметічних засобів, ніж у дорослих хворих. Відомо, що деякі антагоністи кальція, які широко використовуються у дорослих для купування пароксизмальної тахікардії, у новонароджених можуть викликати важкі побічні реакції (шок, артеріальна гіпотонія, асистолія). Допамін мало впливає на скоротливу функцію лівого шлуночка і АТ у новонароджених, але може надати парадоксальну дію.

ПОХИЛИЙ ВІК У людей похилого і старечого віку змінюється реакція організму на лікарські засоби в результаті фізіологічного старіння органів і тканин і наявності різних захворювань. З віком збільшується частота побічних реакцій на лікарські речовини. Цей факт особливо важливий, оскільки близько половини споживаних лікарських препаратів доводиться саме на людей старших вікових груп. У людей похилого віку змінюється секреторна і моторна функція шлунково-кишкового тракту, що приводить до підвищення рН в шлунку, уповільнення швидкості його спорожнення, активної абсорбції. В результаті знижується біодоступність багатьох лікарських речовин (наприклад, дигоксину). Зменшення вмісту в крові альбуміну супроводжується порушенням зв’язування лікарських препаратів. Особливе значення має зниження швидкості біотрансформації речовин в печінці в результаті зменшення активності ферментів. Наслідком цього є уповільнення метаболізму ряду лікарських препаратів, що підвищує ризик ускладнень фармакотерапії. Змінюється також виведення лікарських речовин унаслідок зменшення ниркового кровотоку (атеросклероз і артеріолосклероз), маси нирок і числа функціонуючих клубочків. До 65 років їх кількість знижується на 30%. Крім того, сповільнюється канальцева екскреція. Зниження маси тіла за рахунок м'язової тканини і підшкірно-жирової клітковини приводить до зміни об'єму розподілу лікарських препаратів. Мабуть, може порушуватися і функція рецепторного апарату, проте особливості фармакодинаміки лікарських засобів у похилих людей мало вивчені.

Фармакокінетика Атрофія слизової шлунка і кишечника – зниження всмоктувальної, секреторної, моторної функцій, а це веде до зниження швидкості й повноти всмоктування ЛЗ, що знижує концентрацію. При парентеральному введенні має значення знижена швидкість кровотоку, тому ЛЗ повільно розсмоктується і розподіляється. З віком змінюються фізико-хімічні властивості мембран, проникність капілярів, розвивається гіпоальбумінемія, що зменшує рівновагу між двома формами ЛР в сторону вільної фракції та посилення її дії, аж до інтоксикації. Ризик її посилюється при введенні кількох речовин і конкуренції за білок. Зміна ферментів печінки - зменшена біотрансформація і передумови до інтоксикації. Тому в геріатрії терапію починають з 1/2 – 1/3 дози дорослих. Виведення ліків у старших погіршується, оскільки всі функції нирки зменшуються, подовжується час циркуляції й кумуляція введених препаратів.  

Фармакодинаміка Зміни в чутливості старіючого організму до ЛЗ неоднорідні, тому не існує єдиного узагальнюючого показника ступеня і характеру цих змін. Вікові зміни чутливості різних тканин до дії одних і тих же речовин неоднозначні. У старості може мати місце якісна зміна чутливості тканини до ряду речовин. У глибокій старості підвищення чутливості тканини до ЛЗ може змінитися її зниженням. Зміна структури й чутливості периферичних рецепторів та зниження реактивної спроможності клітин зменшують адаптивні можливості організму, лежать в основі генезу неадекватних реакцій. Зменшення активної протоплазматичної маси тіла (в середньому на 20 - 30%) позначається на фармакодинаміці. Тому з метою досягнення відповідності вже з 50 років дозу ЛЗ знижують з розрахунку 1% за кожен рік понад 50. перелічені вікові особливості спричиняють до того, що дія ЛЗ проявляється своєрідно, з індивідуальною переносністю, розвитком інтоксикації.  

Серцеві глікозиди У геріатрії – принцип повільної дигіталізації. Початкові і підтримуючі дози їх повинні бути на 1/3 або 1/2 нижчі осіб зрілого віку. Протипоказання – загальні. Дозування: дигітоксин 0,0001×2 р. в день до їди 1 – 2 тижні. потім 1 т. 1 р. 1 – 2 тижні і підтримуюча 1 т. через 1 – 2 дні; дигоксин 0,00025 (1 т.) 2 р. в день перед їдою 5 – 7 днів, потім 2 – 3 тижні 1/2т.×2 р. в день, потім 1/2 т. 1 р. в день. 0,025 % розчин дигоксину – 0,5-1 мл в/в на фіз. розчині повільно 3 – 5 днів з переходом на підтримуючі дози в таблетках; корглікон 0,5 – 1 мл в/в 5 – 7 днів, після 0,06% чого таблетизовані глікозиди. строфантини 0,3 – 0,5 мл 2 р. на добу в/в 0,05 5 повільно 3 дні з подальшим зниженням дози і переходом на парентеральні препарати.  

Сечогінні При призначенні цих препаратів слід орієнтуватися на сечогінний ефект, який досягається і відміняти при настанні рефрактерності, а не на загальноприйняті дозування. Кращий ефект при призначенні малих доз діуретиків і повільнодіючих препаратів. Не забувати про калій. Обережно при свіжих тромбозах, гіпохлоремії і гіпокаліємії. Гіпотіазид – 0,025 2 р. в першій половині дня 3 – 4 дні з такою ж перервою. Оксодолін – 0,1 (т. 0,05) натще вранці з перервою в 2 – 3 дні. Лазикс – 0,04 1 р. вранці 2 – 3 дні з перервою в 2 – 3 дні, 1% розчин вранці 1 мл. Урегіт – 0,05 (1т) вранці після їди 2 – 3 дні з перервою 2 – 3 дні. Діакарб – табл. 0,25 г аналогічно урегітові. Верошпірон – 0,025 по 2 т.× 2 р після їди 5 і більше днів в комбінації з іншими діуретичними засобами.  

Антиангінальні Обережно з введенням в/в нітрогліцерину, дає „обкрадання”. Принципи: 1. Індивідуальний підбір. 2. Мінімальні дози. 3. Обґрунтовані комбінації. 4. Запобігання феноменові відміни і розвитку толерантності. 5. Урахування можливих побічних явищ. 6. Призначення геріатричних засобів, препаратів К, вітамінів і анаболічних стероїдів. 7. Систематичність приймання, врахування добової динаміки.  

НСПЗ Призначаються у зменшених дозуваннях з урахуванням стану печінки і нирок, протипоказань, систематично контролюючи картину крові та стану ШКТ, обов’язково після їди.  

Антибіотики Враховувати сповільнену біотрансформацію та виведення у геріатричних хворих, що сприяє токсичним реакціям і алергії. Тому дози середні. При цьому виявляється прихована недостатність вітамінів, частіше зустрічається кандидоз. Призначення за строгими показаннями. Проведення шкірних алергічних проб. Паралельне призначення вітамінів і ністатину. Недопустимість перевищення курсових доз.

ВІтамінотерапія Для осіб похилого і старечого віку має такі показання: симптоми передчасного старіння; помірні прояви атеросклерозу і ГХ; загальна слабість; порушення апетиту і сну; надмірна психічна збудливість; розумове і фізичне виснаження; реконвалесценція; антибіотико- і хіміотерапія; гіпо- і авітамінози. У практиці геріатра частіше використовується курсова терапія вітамінами в лікувальних дозах з поступовим переходом на рівень фізіологічних потреб. Найдоцільніше застосовувати комплексні вітамінні препарати. Декамевіт 2 т. 2 р. після їди 20 днів. Ундевіт 2 др. 3 р. після їди 1 місяць. Гексавіт 1 др. 3 р. після їди 20 – 30 днів. Пангексавіт 1 др. 3 р. після їди 20 – 30 днів. Ревіт 1 др. 3 р. за 15 хв. перед їдою. Аеровіт 1 -2 т. 20 – 30 днів. Індевіт 1 -2 т. 20 – 30 днів. Амітетравіт 2т х 3р. після їди 2 т. Квандевіт 1 т. 2 р. після їди, місяць. Глутамевіт 1 т. 2 р. після їди, місяць. Есенціале 2 к. 3 р. після їди 20 днів. Курси з перервою 2-3 місяці Аєвіт 1 к. 2-3 р. після 20 - 40 днів.

Особливості взаємодії ліків Поліморбідність у людей старших вікових груп викликає необхідність застосування декількох лікарських засобів. Це створює ризик розвитку побічних реацій. З кількістю препаратів зростає число побічних реакцій. Крім того., різні види антагонізму між ЛР знижують терапевтичний ефект. Тому геріатр повинен виділити основні моменти терапії в комплексі лікувальних заходів. Необхідно враховувати, що віком звужується інтервал терапевтичної дії ЛП, тому прогнозувати кінцевий підсумок взаємодії дуже важко. Прикладом антагоністичних відносин між різними препаратами може бути ефект сповільненого всмоктування ліків кислотної структури (саліцилатів, барбітуратів) при одночасному призначені антацидів. Нейролептики і антидепресанти знижують тонус м’язевої стінки кишечника за рахунок вираженої холінолітичної дії. Це створює сповільнену перистальтику і можливість розвитку інтоксикації. На стадії розподілу – обережно призначати ліки, які конкурують за зв’язок з білками, це ще особливо треба пам’ятати, бо у старих є гіпоальбумінемія. Звичайне дозування двох препаратів дає інтоксикацію. Дигіталіс і кальцій, що руйнує білково-лікарські комплекси серцевого глікозида.

Особливості взаємодії ліків Можливе ослаблення ефекту однієї ЛР за рахунок інгібування іншою речовиною її активного транспорту. Так, одночасне призначення трициклічних антидепресантів і β-адреноблокаторів гіпотензивний ефект останніх знижує за рахунок включення даного механізму взаємодії. У молодому організмі одночасне призначення дигіталісу і препаратів-індукторів активності ферментних систем печінки (снодійних, протисудомних, нейролептиків) відбувається прискорений метаболізм СГ. У старечому організмі це не відбувається, бо здатність ферментів до індукції знижується. Побічні ефекти подібні, можуть виникнути при призначенні інгібіторів печінкових ферментів (морфіну, антидепресантів). На стадії екскреції взаємодія ліків особлива: до 80 років на 30 % знижується кількість функціонально повноцінних клубочків, знижується клубочкова фільтрація, сповільнюється ниркова екскреція. Пеніциліни затримуються в організмі при блокаді екскреторних транспортних систем НСПЗ. Так само на виведення СГ впливають верошпірон, на виведення індометацину – фуросемід. Вікові зміни органів накладають відбиток і на фармакодинамічну взаємодію ЛР. На фоні зниженого вмісту К в міокарді і крові у старих людей комбінація діуретиків і серцевих глікозидів посилює токсичність останніх. У літніх посилюється активність гіпотензивних (змінена чутливість периферичних рецепторів).

Особливості геріатричної фармакотерапії У осіб після 60 років імовірність розвитку побічних ефектів більша. На фоні зниження компенсаторних можливостей навіть незначний ступінь інтоксикації може спричинити серйозні зміни в організмі. Часами люди похилого віку схильні займатися самолікуванням, тому при призначенні терапії слід добре збирати анамнез, щоб скоординувати терапію. Лікування повинно бути строго обґрунтоване. Терапія повинна бути спрямована на лікування основного захворювання, що спричиняє важкість стану, щоб уникнути поліпрагмазії. Лікування повинно бути індивідуальне, дозування з урахуванням всіх вікових змін і захворювань. Користуватись правилом малих доз – спочатку 1/2 або 1/3 загальноприйнятої дози, поступово збільшуючи початкову дозу, з’ясовують ступінь толерантності хворого до препарату і його оптимальну кількість, необхідну для досягнення лікувального ефекту. Тоді переходять на підтримуючу дозу. Особливо треба це виконувати при лікуванні препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном. З урахуванням патогенетичних механізмів багатьох хвороб мірою підвищення ефективності лікування є призначення комплексів з однотипним кінцевим фармакотерапевтичним ефектом компонентів, але різним механізмом їхньої дії.

Особливості геріатричної фармакотерапії Якщо призначаються кілька препаратів, слід урахувати характер і наслідки їх взаємодії. При тривалому вживанні ліків може розвинутись звикання, яке вимагає збільшення дозування, що підвищує ризик розвитку лікарської інтоксикації. Тому лікар має бути готовим до заміни препаратів і т. д. Швидкому досягненню лікувального ефекту сприяє використання геріатричних препаратів. Строгий контроль над харчовим, водним і сольовим раціонами і над діурезом є засобом профілактики лікарської інтоксикації. Лікування підвищується при здійсненні рухового режиму. Враховувати нервово-психічний статус, можливості самообслуговування. Спростити приймання препаратів. Родина і персонал повинні знати ознаки передозування.  

Геропротектори Старіння супроводжується нейхильним зниженням рівня метаболізму. Це дестабілізує вуглеводний і ліпідний обмін зниження активності білків. Геропротектори – це речовини неспецифічної загально стимулюючої дії: вітаміни, мікроелементи, новокаїн, гормони, тканинна терапія, АЦС, апілакотерапія, адаптогени. Базисна терапія, проведена ними, підвищує ефективність лікування, робить їх застосування безпечним. Вітаміни сприятливо впливають на діяльність органів, підвищують реактивність організму. Деякі є природними антиоксидантами (Е, С, біофлавоноїди) призначення великих доз недоцільне. Біодози мікроелементів ( Cu, Zn, Mn, K ) включаються до препаратів, що нормалізують обмінні процеси. Новокаїнотерапія – 12 в/м ін’єкцій по 5 мл 2% через день, перерви між першими трьома циклами – 10 днів, потім 1-3 місяці (6-8 циклів на рік). Пробна п/ш – 0,5 мл 2% під контролем Р і ЕКГ.

Геропротектори Гормони в геріатрії застосовують обережно. Анаболічні стероїди можна призначати за схемою: Неробол всередину 2,5 мл х 2 р. в день, 10 днів 2,5 мл х 1 р. на день, 10 днів 1 мл 1 р. в день, 5 днів На кірс лікування 80 мг. Курси проводяться 1-2 р. на рік + Са та білок (молоко) + вітаміни. Тканинні біогенні стимулятори для неспецифічної опірності, активізації процесів адаптації. Три п/ш ін’єкції суспензії плаценти по1 мл з інтервалом в 10 днів. На рік 2 курси. Апілакотерапія – 0,01 на день під язик 20 днів. Адаптогени – БАР, що сприяють розвитку адаптаційних процесів. Це препарати женьшеню, елеутерокока, дибазол (10 мг на добу), препарати плодів 0лимонника, коренів заманихи. Їх не слід використовувати при спазмах судин головного мозку, черевної порожнини, ГХ, стенокардії.