Презентація на тему:
Холінергічні засоби

Фармакологическая характеристика (что нужно знать о лекарственном средстве на экзамене) А. Общая характеристика: 1. Место в фармакологической (АТС) классификации: Разряд (А, anatomy) - средство, действующее на периферическую нервную систему,  антихолинэстеразное средство Класс (Т, therapy) - препараты для лечения заболеваний нервной системы. Группа (С, сhemistry) - четвертичное аммониевое основание 2. Наименование: МНН (INN, generic name) – Неостигмина метилсульфат Neostigmini methylsulfas  Торговое (brand name) - Прозерин Б. Фармакологические свойства : Фармакодинамика (эффекты, механизм главного и побочных действий, локализация действия). Фармакокинетика (всасывание, распределение, метаболизм, выведение). Показания к применению (названия заболеваний, состояний). Противопоказания. Взаимодействие с другими ЛС, пищей, алкоголем. Лабораторные критерии оценки эффективности и безопасности применения. Изменения со стороны лабораторных показателей под влиянием препаратов данной группы / условия отпуска из аптеки. С. Формы выпуска и дозы: р-р д/ин. 0.05%, амп., 1 мл, N.10; табл. 15 мг, N. 20

Источники информации 1. Лекции 2. Учебник 3. Интернет 4. Справочники: «Справочник М.Д. Машковского» «РЛС»

Холиномиметические средства  2. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ   2.1. НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА   2.1.2. Лекарственные вещества, влияющие на перифирическую нервную систему   2.1.2.1. Средства, влияющие на холинергические синапсы  

Лекция № 4 для студентов специальности МБХ Холиномиметические средства (парасимпатомиметики)

План лекции: Анатомо-физиологические особенности эффекторного звена вегетативной и соматической рефлекторных дуг. Локализация М- и N-холинорецепторов Холинергический синапс (в 1921 г. Отто Леви показал, что АХ образуется в организме животных и является химическим передатчиком (медиатором) возбуждения в окончаниях парасимпатических нервов). Характеристика группы: классификация, механизм действия, эффекты, применение, индивидуальные особенности препаратов. М-холиномиметики N – холиномиметики МN -холиномиметики

Периферическая нервная система

Холинергический синапс

Ацетилхолин-хлорид Синтезирован как химическое соединение в 1867 г. А. Байером (Иоганн Фридрих Вильгельм Адольф фон Байер) Оказывает дозозависимый эффект: от стимуляции М-ХР до стимуляции М и N-ХР. 0,1-0,5 мкг/кг воздействует на М-ХР и вызы вает эффекты возбуждения парасимпатической системы; 2-5 мкг/кг воздействует на М- и Н-ХР, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы Быстро разрушается холинэстеразами Используют в экспериментальной фармакологии.

Механизмы сопряжения M1, M3, M5 активируют фосфолипазу С (Фл-C) →↑ высвобождению вторичных мессенджеров - инозитол 3-фосфата (ИФ3) и ДАГ;  M2, M4 подавляют активность АЦ-азы → ↓ внутриклеточного уровня цАМФ →↑ активация К-каналов.

Типы и локализация М-холинорецепторов ХР Локализация Эффекты, вызываемые стимуляцией М1М5 ЦНС: кора,чер.субстанция,гиппокамп,нейрогипофиз, продолговатый мозг Возбуждение: ↑когнитивныхфункций ↑активность скелетных мышц (моторика) М1 интрамуральныхп/симп-их сплетений, ЭХП клетки желудка. ↑выделение гистамина →↑секрецииHClпариетальными клетками желудка М2 сердце ↓ЧСС(«-»хронотропныйэффект);↓возбудимости(«-»батмотропныйэффект);↓проводимости(«-»дромотропныйэффект);↓сократительной активности(«-» инотропный эффект) М2 пресинаптические ↓выброс АХ М3 гладкие мышцы экзокринные железы ↑тонус (за исключением сфинктеров) и моторику, расслабляют сфинктеры ↑слезотечение, потоотделение, обильное отделениежидкой, бедной белкомслюны,бронхорея, секреция кислого желудочного сока М3 внесинаптические эндотелий сосудов ↑выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO)→расслабление гладких мышц сосудов,↓АД(кратковременная гипотензия), М4 легочные альвеолы, ЦНС; имеют малое функциональное значение

Механизмы сопряжения N-ХР Для открытия ионных каналов необходимо связывание АХ с 2α-субъединицами N-ХР → приводит к открыванию канала → В течение миллисекунд ↑ проницаемость для Na\ К+и Са2+ (через 1 канал мембраны скелетной мышцы проходит 5-107  Na+/сек) → ионы Na+ проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны.

Типы и локализация N-холинорецепторов ХР Локализация Эффекты, вызываемые стимуляцией Nн ЦНС: кора, продолговатый мозг,нейрогипофиз. Когнитивныефункции ↑активность скелетных мышц (моторика),↑АДГ Nн Вегетативные ганглии ↑проведение импульсов спреганглионарныхволокон напостганглионарные→деполяризация ивозбуждениеганглионарныхнейронов; Nн Мозговой слой надпочечников. ↑секреция адреналина и норадреналина Nн Каротидные клубочки рефлекторное возбуждение ДЦ и СДЦ Nн пресинаптические  ↑высвобождение АХ Nм Скелетные мышцы ↑сокращение

Холиномиметики: классификация

Прямого д-я М-хм: пилокарпин(нормоглаукон) ацеклидинПКУ N-хм: цитизин(цититон,табекс) никотинОТС(никоретте,никвитин). анабазин (гамибазин),лобелин(лобесил), М,N-хм:КарбахолПКУ(карбахолин) Непрямого д-я АХЭ (↓энзиматическийгидролиз) обратимого действия АХЭ четвертичные ЛС: Неостигминаметилсульфат(прозерин) Пиридостигминабромид (калимин) Дистигминабромид (убретид) Эдрофоний(тензилон) Амбенонияхлорид (оксазил) АХЭ третичные ЛС: Ривастигмин(экселон). Донепезил(арисепт,алпезил). Аминостигмин Ипидакрин(аксамон,нейромидин). Галантамин(реминил,нивалин) Физостигмин(антихолинум, эзерин) АХЭ необратимого действия Фосфолинайодид(экотиопат) Этилнитрофенилэтилфосфонат(армин) Холинаальфосцерат(глиатилин,церепро,глеацер,церетон) аминопиридин(пимадин)

Средства, стимулирующие М-холинорецепторы (М-холиномиметики) Пилокарпин - алкалоид, выделенный в 1875 году из растения пилокарпус. Ацеклидин (соединение третичного азота). Amanita muscaria (мухомор) содержит мускарин (не проникает в ЦНС) и третичные амины: иботеновую кислоту и мусцимол, которые действуют на ЦНС

Признаки отравления : Резкое потоотделение, слюнотечение, тошнота, рвота, болезненное усиление перистальтики, диарея, выраженная брадикардия, бронхоспазм →  одышка, цианоз, сужение зрачков и спазм аккомодации бред, галлюцинации, паническая реакция, беспричинный смех, неадекватная реакция на окружающее, судороги, потеря сознания. Неотложная помощь при отравлении мухомором: Промывание желудка до чистой воды   Назначение солевых слабительных (25 - 30 г магния или натрия сульфата в 2 - 3 стаканах воды) и активированный уголь 1г/кг. Конкурентный антагонист – в/в (п/к) введение 0,1 % р-ра атропина сульфата – по 2 мл каждые 10 мин (до появления сухости во рту и расширения зрачков) Психомоторное возбуждение устраняется назначением → 2,5% раствора аминазина (1 – 2 мл в 20 мл 40% раствора глюкозы внутривенно), оксигенотерапия. ОТРАВЛЕНИЯ МУХОМО РОМ и др. М-х/м

Формы выпуска: Pilocarpinum 1% р-р (гл.кап.) во фл. по 5 и 10 мл и тюбик-кап. по 1,5 мл; 1% р-р с метилцеллюлозой (Pilocarpinum cum Methylcelluloso) во фл. по 5 и 10 мл; 1% и 2% гл. мазь по 10 г (изготовлена в аптеке); пленки глазные с содержанием пилокарпина гидрохлорида 0,0027 г в упаковке по 30 штук.

Вызывают сокращение циркулярной мышцы сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis - закрывание); ↑ угол передней камеры глаза (оттягивается корень радужки), ↑проницаемость трабекулярной зоны → улучшает отток водянистой влаги из глаза и ↓ внутриглазное давление. Миоз начинает проявляться приблизительно через 10-30 мин, снижение ВГД – спустя 1 час. Продолжительность миотического эффекта 4-8 часов, гипотензивного – 4-12 часов.  М-хм. Местное действие :

2. вызывают сокращение ресничной (цилиарной) мышц (спазм аккомодации) → расслабляет циннову связку и ↑ кривизну хрусталика → хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль видит плохо – искусственная близорукость).

ПОКАЗАНИЯ: КУПИРОВАНИЕ ГЛАУКОМАТОЗНОГО КРИЗА. Инстилляция в конъюнктивальный мешок 1% раствора:  в 1-й час - каждые 15 минут, во 2-й час - 2 раза, затем - 1 раз через 4 часа.  → снижение внутриглазного давления на 25-26%. Начало эффекта - через 30-40 мин, достигает максимума через 1.5-2 ч и продолжается в течение 4-14 ч. КУРСОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГЛАУКОМЫ. Вводят по 1–2 капли 1 % раствора 3-4 раза в день, Системы с длительным высвобождением пилокарпина обеспечивают контроль внутриглазного давления в течение 1 сут,  Устранение мидриатического действия атропина, гоматропина, скополамина и др. НЭ: задние синехии (сращения радужки с хрусталиком), возможно фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияние), нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа при плохом освещении)

Ацеклидин (Aceclidinum) Показания:  послеоперационная атония ЖКТ и детрузора мочевого пузыря, пониженный тонус матки и кровотечения в послеродовом периоде; в офтальмологии – для понижения внутриглазного давления при глаукоме. Побочные действия: слюнотечение, потливость, понос. Противопоказания: стенокардия, атеросклероз, бронхиальная астма, эпилепсия, гиперкинезы, беременность, желудочные кровотечения. Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,2 % раствора N. 10, Способ применения:  вводят п/к 1–2 мл 0,2 % раствора, повторяют 2 - 3 раза с промежутками 20 - 30 мин. ВРД – 0,004, ВСД – 0,012. В офтальмологии применяют 3–5 % глазную мазь.

никотин Типичным представителем, возбуждающим как периферические так и ЦНС N-ХР, является никотин. Действие никотина двухфазно - возбуждение (I фаза) N-ХР сменяется угнетением (блокадой) N-ХР (II фаза): малые дозы возбуждают, большие угнетают N-ХР. «Никоретте» , «Никотинел ТТС»(содержат никотин). N-холиномиметики (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)

Никотин Выделен в 1928 г. из табака (завезен в Европу в XVI в.). Химическая формула описана в 1843 г. Впервые синтезирован в 1893 г. Симптомы острого отравления никотином слюнотечение, тошнота, рвота, побледнение кожных покровов, учащение пульса, ↑ АД общая слабость, головокружение, головная боль, шум в голове и ушах.  нарушается сознание, возможны судороги. Вслед за возбуждением наступает состояние резкой заторможенности, сопровождающееся расширением зрачков, падением пульса, прекращением сердечной деятельности, остановкой дыхания. Неотложная помощь при отравлении При нарушении дыхания – длительное ИВЛ; при остановке сердца - введение адреналина (0,5-1 мл 0,1% раствора). При возбуждении - успокаивающие средства. При судорогах – в/в диазепам (2-4 мл 0,5 % раствора)

Хроническое отравление атрофические изменения слизистых верхних дыхательных путей и десен, изъязвления, повышенная потливость, дрожание, Пищеварительная система слюнотечение, желудочная гиперсекреция и другие вегетативные расстройства. Сердечно-сосудистая система Сужение сосудов кожи, внутренних органов,↑ АД. ↑ адгезивной способности тромбоцитов. ↑ работы сердца и потребности миокарда в кислороде. Возможны аритмии. приступы мигрени, коронароспазм (так называемая «табачная грудная жаба»)

N-холиномиметики (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ) возбуждают N-ХР синокаротидного клубочка → регулируют функционирование Na/К-насоса. возбуждая N-ХР на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторной стимуляции ДЦ (по нерву Геринга) →↑частота и глубина дыхательных движений и СДЦ.

Н-холиномиметики  В 1921 году было обнаружено стимулирующее влияние на дыхание алкалоида лобелина и этот препарат нашел применение в качестве «дыхательного аналептики».  Показания:  ослабление или рефлекторная остановка дыхания (отравление угарным газом), асфиксия новорожденных. шок, коллапс (Лобелин, возбуждая центр вагуса в продолговатом мозге → ↓ЧСС и АД. Позже ↑АД из-за стимуляции н-холинорецепторов хромаффинной ткани надпочечников (↑ выброса адреналина) и симпатических ганглиев (↑ симпатической импульсации к сердцу и сосудам). Цитизин обладает только прессорным влиянием для отвыкания от курения - ослабить выраженность абстинентного синдрома при отказе от курения Побочные действия:  возбуждение рвотного центра (тошнота, рвота), замедление сердечного ритма, остановка сердца, угнетение дыхания, судороги. Противопоказания: тяжелые поражения ССС остановка дыхания при истощении дыхательного центра

Cytisinum Таблетки, п/о по 1,5 мг, уп. 50 шт Пластырь-ТДТС (125 мг/30 см2). Дозу подбирают индивидуально, разрезая ТДТС на соответствующие части, длительность разовой аппликации 2–3 дня.  Пленки — наклеивают на десну или слизистую оболочку защечной области 4–8 раз в сутки в первые 3–5 дней 

Ацетилхолин КарбахолПКУ (Карбахолин) капли глазные 3%; флакон (флакончик) 10 мл; для лечения глаукомы Внутрь и в инъекциях препарат никогда не используется в результате значительной токсичности ! М-, N-холиномиметики, в т.ч. антихолинэстеразные средства 

АХЭ средства

способен создавать пространственный блок анионного центра и эстеразного центра фермента ацетилхолинэстеразы, что вызывает её инактивацию. В результате этого фермент не может гидролизировать ацетилхолин и всинапсах нервной системы создается гиперконцентрация нейромедиатора АХЭ средства (1922) Леви и Навратил показали, что физостигмин инактивирует фермент (ацетилхолинэстеразу),

Эффекты воздействия АХЭ средств на органы, имеющие М-холинорецепторы Периферические эффекты: миоз ↑ тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, ↑ тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. ↑ секреторную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых ↓ ЧСС и обладают тенденцией к ↓АД Центральные : Улучшение когнитивных функций – при болезни Альцгеймера и других старческих деменциях важную роль играет нарушение («дефицит») холинергической иннервации в ЦНС Nм-холинорецепторы Улучшают нервно-мышечную передачу: остаточные явления после полиомиелита, параличей, невритов, травм

Показания к применению обратимых блокаторов АХЭ Глаукома (повышенное внутриглазное давление). Атония гладких мышц кишечника, паралитическая кишечная непроходимость. атония мочевого пузыря и мочеточников, нейрогенные расстройства мочеиспускания, связанные с функциональной недостаточностью сфинктера мочевого пузыря. Для устранения действия антидеполяризующих миорелаксантов. Миастения – слабость скелетной мускулатуры. Последствия полиомиелита (вирусное инф. заболевание детей, сопровождается параличами и парезами), энцефалита (воспаление головного мозга), Параличи и парезы после инсульта, травм мозга. ДЦП. Заболевания НС: ЦНС: болезнь Альцгеймера («старческое слабоумие»), деменция при болезни Паркинсона. Замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность ↓когнитивных симптомов, корректируют поведенческие нарушения: апатия, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.

карбофос, хлорофос, метафос, тиофос  Отравляющие вещества:   Зарин, Зоман,  Табун, Фосфорилтиохолины Патогенез - необратимое ингибирование АХЭ →↑↑АХ с перевозбуждением М и N-хр ЦНС и периферических синапсов.

Смерть наступает в результате недостаточности дыхания, бронхоспазма и отека легких Мускариновые эффекты 1) спазм зрачка (миоз); 2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота); 3) тяжелый спазм бронхов, удушье; 4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких – «булькание», хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка); 5) обильным потоотделением → кожа мокрая, холодная, липкая. 6) Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия. Никотиновые эффекты гиперкинезы, подергивания мышечных волокон, сокращения отдельных групп мышц→ развитие клонических и тонических судорог, общая слабость психические нарушения Симптомы отравления АХЭ веществами

Лечение отравлений ФОС удалить ФОС с кожных покровов и слизистых → смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом. При попадании веществ внутрь, необходимо промывание желудка Если ФОС попало в кровь →↑ выведение с мочой (форсированный диурез) + ГЕМОСОРБЦИЯ (искусственная почка) МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ: перевозбуждение М-холинорецепторов → использование высоких доз М-холиноблокаторов (атропина): вводят в/в повторно, по 2-4 мл 0,1 % раствора, с интервалом 5-10 мин. Критериями достаточности дозы атропина сульфата является появление тахикардии, расширения зрачков, сухости во рту Специфические противоядия - реактиваторы ацетилхолинэстеразы: производные оксима (диэтиксим, тримедоксима бромид (дипироксим)). взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с АХЭ, высвобождая фермент → стойкое ↑ активности холинэстеразы крови. действие развивается недостаточно быстро → применение реактиваторов АХЭ совместно с М-холиноблокаторами. Показателями эффективности лечения являются отчетливое улучшение биоэлектрической активности мозга (появление нормального альфа-ритма), прекращение миофибрилляций