Презентація на тему:
Загальна фармакологія

ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ ФАРМАКОКІНЕТИКА

Основні закономірності проникнення лікарських речовин через біологічні мембрани Барєри: при ентеральному призначенні ЛЗ - бар’єри клітин слизової оболонки ШКТ та ендотеліальних клітин судинної стінки; при введенні у вену - шар клітин ендотелію У тонкій кишці епітелій пропускаючий - містить численні канальці, через які можуть проникати молекули з відносно низькою молекулярною масою, якими є більшість ЛЗ; у шлунку канальців немає - епітелій міцний Проникнення лікарських речовин через оболонки клітин - універсальні механізми (роль у всмоктуванні, розподілі, виведенні): пасивна дифузія, полегшена дифузія, фільтрація, активний транспорт та піноцитоз

Пасивна дифузія - в напрямку градієнта концентрації (із зони з більшою до зони з меншою концентрацією; не потребує витрат енергії і відбувається до моменту, доки концентрація сполуки по обидва боки мембрани не стане однаковою): кислота ацетилсаліцилова, аміназин, хінін, етиловий спирт Полегшена дифузія - за допомогою білків-переносників: глюкоза, амінокислоти, вітаміни (для абсорбції вітаміну В12 в тонкій кишці необхідний специфічний гастромукопротеїн, який синтезується в шлунку) Фільтрація - через пори в мембрані, розмір яких коливається від 0,35 до 0,8 нм. Через пори проникають сполуки, що мають низьку молекулярну масу (вода, сечовина тощо). Заряджені часточки (катіони, аніони) через пори практично не проходять (заважає заряд, який існує на мембрані клітин) Активний транспорт - забезпечується специфічними транспортними системами клітин і відбувається за витрат енергії, проти градієнта концентрації: серцеві глікозиди, глюкокортикостероїди, надходить йод у щитовидну залозу Піноцитоз - в місці дотику молекули ЛЗ до мембрани відбувається її інва-гінація з утворенням пухирця, який занурюється всередину клітини: білки, нуклеїнові кислоти, жиророзчинні вітаміни

Розподіл лікарських речовин розміри молекули: високомолекулярні сполуки (гепарин, маніт) або ті, що міцно зв’язані з білками плазми, не проникають через ендотелій та залишаються в судинному руслі низькомолекулярні водорозчинні ЛЗ проходять через пори в стінках капілярів і потрапляють у міжклітинні простори ступінь розчинності в ліпідах: жиророзчинні ЛЗ долають мембрани клітин, гематоенцефалічний, плацентарний та інші бар’єри, надходять у всі органи та тканини - засоби для наркозу, психотропні ЛЗ - левоміцетин, метронідазол (при менінгіті) - тубокурарин, дитилін, метацин, цефалоспорини – у мозкову тканину не проникають створення депо у жировій тканині (ефір, інші засоби для наркозу– післянаркозна депресія)

Розподіл ЛЗ інтенсивність кровообігу в органах і тканинах: тіопентал після внутрішньовенного введення спочатку проникає у м’язову тканину, яка добре кровопостачається (необхідність повторного введення) розподіл і фармакологічні ефекти ЛЗ можуть зменшуватись при погіршанні кровопостачання внутрішніх органів (шок, застійні явища у великому колі кровообігу на грунті серцевої недостатності)

ЗВ’ЯЗОК ЛЗ З БІЛКАМИ ПЛАЗМИ КРОВІ альбумін, ліпопротеїни, 1-кислий глікопротеїн та глобуліни специфічні білки-носії: глюкокортикостероїди – транскортин, вітамін В12 – транскобаламін, іони заліза – трансферин, іони міді – церулоплазмін вільна і зв’язана з білками форми ЛЗ знаходяться у стані динамічної рівноваги препарат, зв’язаний з білками плазми, є фармакологічно неактивним

при гіпоальбумінемії (захворювання печінки, опікова хвороба, білкове голодування, особи літнього віку): збільшення вільної фракції ЛЗ, зростання фармакологічної дії, розвиток токсичних ефектів високий ступінь зв’язування з білками крові: діазепам, бутамід, дифенін, індометацин, фуросемід, хінідин конкуренція за зв’язок з білками плазми: натрію вальпроат витісняє дифенін – збільшення вільної фракції останнього – токсичні ефекти високий ступінь зв’язування сульфадиметоксину, сульфа-піридазину з білками крові зумовлює подовження їх дії

Вибірковий розподіл ЛЗ особливості фармакодинаміки йод – щитоподібна залоза – синтез тиреоїдних гормонів гризеофульвін – епідерміс, кератин – лікування дермато-, оніхомікозів ціанокобаламін – кістковий мозок – синтез еритроцитів фуросемід – ендолімфа внутрішнього вуха – ототоксичність цефалоспорини – клітини епітелію ниркових канальців – нефротоксичність 1% введених в організм серцевих глікозидів розподіляється у серце

ОБ’ЄМ РОЗПОДІЛУ об’єм розподілу – уявний об’єм, у якому розподіляється засіб в організмі, якщо допустити, що весь організм являє собою єдиний простір (однокамерна модель), а концентрація препарату в плазмі крові дорівнює його концентрації у тканинах Об’єм розподілу обчислюється за формулою: V = загальна кількість ЛЗ в організмі концентрація ЛЗ у плазмі крові V кислоти ацетилсаліцілової – 8 л V рифампіцину, лідокаїну, діазепаму, анаприліну, дигоксину – 65, 90, 210, 280, 600 л відповідно

Депонування лікарських засобів екстра- й інтрацелюлярні депо ЛЗ у плазмі крові та на шляхах їх виведення з організму етамбутол – в еритроцитах тетрацикліни – у кістковій тканині ампіцилін, ко-тримоксазол, нітроксолін, кислота налідиксова – у нирках засоби для наркозу, спирт етиловий – у жировій тканині

Метаболізм лікарських речовин метаболізм, або біотрансформація - сукупність процесів, що забезпечують зменшення токсичності та прискорення виведення молекули лікарської або іншої сторонньої речовини після її надходження в організм

Результати біотрансформації Зростання полярності Прискорення екскреції

Реакції біотрансформації Несинтетичні - І фази Синтетичні - ІІ фази І фаза (несинтетичні реакції): (окислення, відновлення, гідроліз) 1) мікросомальні реакції 2) немікросомальні реакції Реакції І фази - перебудова у молекулі з утворенням функціональних груп з активним атомом водню

Коферменти і їх функція в процесі біотрансформації

ОРГАНИ МЕТАБОЛІЗМУ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ Печінка нирки мязова тканина стінка кишечника легені шкіра кров

Мікросомальна ферментна система оксидоредуктази, естерази, ферменти біосинтезу білків, ліпідів, гліцерофосфатидів, ліпо- і глікопротеїнів, жовчних кислот, холестерину, простагландинів, ферментні системи біосинтезу парних сполук, ефірів глюкуронової та сірчаної кислот

оксидоредуктази мікросом (оксигенази мікросом, мікросомальна гідроксилююча система, NADPH-гідроксилазна система, монооксигенази змішаних функцій) – це ферменти, які активують молекулярний кисень і каталізують включення одного (монооксигенази) або двох (диоксигенази) атомів кисню до молекули субстрату (R) Реакція має такий вигляд: R + O2 + ДН = ROH + H2O + Д При цьому один атом О2 включається до молекули субстрату, інший відновлюється до Н2О, тобто фермент виконує одночасно оксигеназну та оксидазну функції. Тому монооксигенази ще називають оксидазами змішаної функції. При цьому в молекулі субстрату утворюється гідроксильна група (-ОН), тому монооксигеназну систему ще називають гідроксилюючою системою, а реакцію окислення – окислювальним гідроксилюванням

Цх Р-450 Цх Р-450 – гемопротеїн, який має властивість взаємодіяти із субстратом окислення, активувати кисень і з’єднувати його з субстратом. Саме на цх Р-450 проходять реакції гідроксилювання велика кількість ізоформ цього ферменту - можливість його зв’язування з різними субстратами і участі в їхньому метаболізмі У мікросомах печінки людини - 24 ізоформи цх Р-450 Множинність ферменту має груповий характер: одна ізоформа цх Р-450 взаємодіє не з одним субстратом, а з групою речовин

Основні шляхи біотрансформації лікарських препаратів I фаза Окислення: діазепам, пентазоцин, сиднокарб, фенотіазини, фенобарбітал, аспірин, бутадіон, лідокаїн, морфін, кодеїн, етанол, рифампіцин Відновлення: гестагени, метронідазол, нітразепам, левоміцетин, хлозепід Гідроліз: левоміцетин стеарат, новокаїн, кокаїн, глікозиди, дитилін, новокаінамід, ксикаін, фентаніл II фаза Кон'югація з сульфатом: морфін, парацетамол, ізадрин Кон’югація з глюкуроновою кислотою: тетурам, сульфаніламіди, левоміцетин, морфін Kон’югація із залишками - амінокислот: кислота нікотинова, парацетамол Ацетилювання: сульфаніламіди, ізоніазид, новокаїнамід Метилювання: морфін, унітол, етіонамід, норадреналін

Метаболізм у стінці кишечника Відбуваються несинтетичні та синтетичні реакції ізадрин – кон’югація з сульфатом гідралазин - ацетилювання пеніцилін, аміназин - метаболізм неспецифічними ферментами метотрексат, леводопа - метаболізм бактеріями кишечника

ПРЕСИСТЕМНА ЕЛІМІНАЦІЯ Пресистемна елімінація - вилучення лікарського засобу із загального кровообігу при першому проходженні через печінку (ефект першого проходження) - призводить до зниження біодоступності (і відповідно - біологічної активності) ліків пропранолол (анаприлін), лабетолол, аміназин, ацетилсаліцилова кислота, гідралазин, ізадрин, кортизон, лідокаїн, морфін, пентазоцин, органічні нітрати, резерпін

Фактори, що впливають на метаболізм лікарських засобів

Вплив маси тіла на кінетику лікарських засобів У виснажених хворих - прискорення елімінації, тому доцільно на 1/3 підвищувати дозу В осіб з надмірною масою тіла - затримка ліпідорозчинних препаратів в організмі Цим категоріям пацієнтів доцільно коригувати дози з розрахунку на “ідеальну” масу тіла: для чоловіків ІМТ = 50 + [(Н - 150) : 2,5] для жінок ІМТ = 45 + [(Н - 150) : 2,5] де Н - зріст у см При нормальній масі тіла дозу розраховують на кг маси тіла пацієнта

Біотрансформація лікарських засобів в активні (чи більш активні) метаболіти

Виведення (елімінація) ліків Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигляді можуть виділятися з організму різними шляхами: нирками, печінкою, через легені, кишечник, потовими, молочними залозами тощо

Елімінація через нирки фільтрація, канальцева секреція і канальцева реабсорбція фільтрація (відносна молекулярна маса ліків менше 90, коли 90-300 - із сечею і з жовчю): ампіцилін, гентаміцин, уросульфан, новокаїнамід, дигоксин Порушення фільтрації - шок, колапс (внаслідок зменшення кровообігу і гідростатичного тиску плазми крові в капілярах клубочків) фуросемід (міцно зв’язаний з білками плазми) не фільтрується в капілярах клубочків канальцева секреція - активний процес (за участю ферментних систем і за витрат енергії): пеніциліни, фуросемід, саліцилати, хінін Порушення канальцевої секреції - при розладах енергетичного обміну в нирках: гіпоксія, інфекції, інтоксикації

Канальцева реабсорбція (зворотнє всмоктування) ліпідорозчинні ЛЗ реабсорбуються пасивно іонізовані ЛЗ, які є слабкими кислотами або лугами, реабсорбуються активно регулювання ступеня реабсорбції - для прискорення виведення ЛЗ - слабких основ (протигістамінних препаратів, хініну, теофіліну) сеча підкислюється (кислотою аскорбіновою, амонію хлоридом) - для прискорення виведення ЛЗ - слабких кислот (НПЗ, в тому числі АСК, барбітуратів, сульфаніламідів) сечу олужнюють (введення натрію гідрокарбонату)

ЕЛІМІНАЦІЯ ЛІКІВ (продовження) з жовчю - ЛЗ та їх метаболіти з відносною ММ понад 300 ентерогепатична (кишково-печінкова) рециркуляція: серцеві глікозиди, морфін, фенолфталеїн, тетрациклін виводяться з жовчю у незміненому вигляді (попередньо не метаболізуються): антибіотики групи тетрацикліну, макроліди через легені - гази і летючі речовини: ефір для наркозу, фторотан, азоту закис, частково – камфора, йодиди, спирт через кишечник: фталазол, ентеросептол, магнію сульфат через потові залози: йодиди, броміди, саліцилати через бронхіальні, слинні залози: броміди, йодиди з молоком: попадають в організм немовляти - левоміцетин, фенілін, резерпін, препарати літію, мепротан, тетрацикліни, сульфаніламіди тощо

ФАРМАКОДИНАМІКА Фармакологічний ефект – клінічний прояв реакцїї організму на дію лікарського засобу В основі його виникнення лежить розвиток первинної фармакологічної реакції, яка є наслідком взаємодії лікарських речовин з певними структурами організму В основі однакових фармакологічних ефектів можуть лежати різні первинні фармакологічні реакції: атропін і адреналін розширюють зіницю, перший – за рахунок блокади холінорецепторів, другий – стимуляції адренорецепторів Різні фармакологічні ефекти можуть бути спричинені однією первинною фармакологічною реакцією: блокада анаприліном бета-адренорецепторів супроводжується зниженням артеріального тиску, протиаритмічним ефектом і зняттям нападу стенокардії

ВИДИ ДІЇ ЛІКІВ НА ОРГАНІЗМ Місцева: в’яжуча, обволікаюча, подразнююча, припікаюча (некротизуюча), місцевоанестезуюча Рефлекторна - часто є наслідком місцевої подразнююої дії: вплив аміаку, валідолу, гірчичників Резорбтивна (після всмоктування або безпосереднього введення в кров лікарської речовини): 1) пряма (первинна) і 2) опосередкована (вторинна). Приклад - дія серцевих глікозидів на серце і діурез Вибіркова дія (серцеві глікозиди, холінергічні засоби, сальбутамол). Чим більша селективність дії лікарського препарату, тим менше він має побічних ефектів Неспецифічна дія – на всі клітини організму: солі важких металів, засоби для наркозу Основна і побічна Оборотна і необоротна

РЕЦЕПТОРНА ТЕОРІЯ ДІЇ ЛІКІВ Рецептори - місця специфічного зв’язування ліків з певними структурами тканини організму: складні макромолекули, деякі ферменти, іонні канали, транспортні системи та гени Механізм взаємодії - міжмолекулярні зв’язки: водневі, ван-дер-ваальсові, іонні, зрідка – ковалентні Агоністи: адреналін, ізадрин, ацеклідин, цититон тощо Антагоністи: атропін, анаприлін, димедрол тощо Конкурентні та неконкурентні антагоністи Агоністи-антагоністи: лабетолол ( 1, 1- адреноблокатор, але стимулює 2-адренорецептори), пентазоцин (агоніст дельта- і капа-опіоїдних рецепторів і антагоніст мю-рецепторів)

РЕЦЕПТОРНА ТЕОРІЯ ДІЇ ЛІКІВ (продовження) Типи рецепторів Н- і М-холінорецептори, - і -адренорецептори, дофамінові, опіоїдні, гістамінові, серотонінові, рецептори до ангіотензину ІІ, лейкотрієнів, простагландинів, передсердного натрійуретичного пептиду, поліпептидних та стероїдних гормонів, до збуджуючих амінокислот Рецептори - ферменти антихолінестеразні засоби – ацетилхолінестераза холінергічних синапсів, інгібітори МАО – моноаміноксидаза нейронів ЦНС, ІАПФ – ангіотензин-перетворюючий фермент, серцеві глікозиди – К+, Na + - АТФ-аза, блокатори “протонної помпи” – Н+, К+-АТФаза, нестероїдні протизапальні препарати - циклооксигенази

РЕЦЕПТОРНА ТЕОРІЯ ДІЇ ЛІКІВ (продовження) Рецептори - іонні канали Потенціалзалежні Na+ -канали -місцевоанестезуючі, протиепілептичні, протиаритмічні засоби Са2+ -канали - ніфедипін, амлодипін, верапаміл, дилтіазем Потенціалзалежні К+-канали - аміодарон, орнід та соталол АТФ-залежні К+-канали - блокують бутамід і манініл (стимуляція секреції інсуліну -клітинами підшлункової залози) Активатори К+-каналів міноксидил і діазоксид понижують АТ Дія ліків на генному рівні Мовчазні (вторинні) рецептори, або акцептори, або місця втрати чи місця депонування ліків

НЕСПЕЦИФІЧНА ДІЯ ЛІКІВ зумовлена їх фізичними і хімічними властивостями маніт підвищує осмотичний тиск у ниркових канальцях пряма хімічна взаємодія: нейтралізація антацидними засобами HCl шлункового вмісту, утворення хелатних сполук між трилоном Б та солями важких металів, зв’язуванні цитратом натрію іонів кальцію фізико-хімічна взаємодія: гепарин - протамін-сульфат (негативний і позитивний заряди молекул) включення у метаболічні поцеси в організмі внаслідок подібності будови до структури природних метаболітів: сульфаніламідні препарати - ПАБК; метотрексат, меркаптопурин - фолієва кислота і пурин

Фактори, що впливають на дію лікарських засобів Екзогенні хімічна будова та фізико-хімічні властивості препаратів, лікарська форма та шляхи її введення, дози ліків, режим харчування і склад їжі, фактори зовнішнього середовища, зокрема метеорологічні, вплив часу доби тощо Ендогенні вік, стать, менструальний цикл, вагітність, наявність тих чи інших патологічних станів

Хімічна будова та фізико-хімічні властивості Ступінь іонізації: метилова, етилова групи – слабка іонізація, висока ліпідотропність; гідроксильна, аміногрупа – висока іонізація, гідрофільні властивості Атом фтору в молекулі нейролептиків, ГКС – зростання фармакологічної активності Просторова будова: відстань між атомами азоту 0,6-0,8 нм – гангліоблокатори, 1,4-1,5 нм – міорелаксанти Четвертинні амонійні сполуки – погане розчинення у ліпідах (тубокурарину хлорид), третинні амонійні сполуки – добре проникнення через гематоенцефалічний бар’єр (меліктин) Велика активна поверхня - ентеросгель, активоване вугілля Зниження поверхневого натягу мембран - антисептики - детергенти

Лікарська форма та шляхи її введення Від цих факторів залежить біодоступність ліків – комплекс фармакокінетичних процесів, завдяки яким у ділянці специфічних рецепторів створюється дійова концентрація лікарського засобу (частка препарату, яка потрапила у кров, відносно тої кількості, яка була застосована)

ВИЗНАЧЕННЯ БІОДОСТУПНОСТІ (f) ЛІКАРСЬКОЇ РЕЧОВИНИ

мг час 0 6 8 12 24 16 30 36 AUC – area under curve (площа під фармакокінетичною кривою “концентрація - час”)

ВИМІРЮВАННЯ AUC (площі під фармакокінетичною кривою)

ЇЖА - ЛІКИ

Вплив статі пацієнта на дію ліків Морфін, нікотин, стрихнін - чутливість жінок вища Зміни метаболізму теофіліну, метилпреднізолону, парацетамолу у різні фази менструального циклу Вагітність - погіршується всмоктування, сповільнюється біотрансформація ліків Менструація - антикоагулянти можуть викликати масивну маткову кровотечу

ВПЛИВ ПАТОЛОГІЧНИХ ПРОЦЕСІВ НА ДІЮ ЛІКІВ Зменшення толерантності до серцевих глікозидів - при міокардитах Серцеві глікозиди діють в умовах серцевої недостатності Парацетамол й інші антипіретики знижують температуру при гіперпірексії Сповільнення метаболізму і зростання токсичності ліків при патології печінки Сповільнення виведення ліків при патології нирок Гальмування всмоктування жиророзчинних вітамінів при порушенні жовчоутворення При курінні зростає ризик тромбоемболічних ускладнень при прийомі гормональних контрацептивів