Презентація на тему:
ВІДОМОСТІ ПРО АНТИБІОТИКИ

АНТИБІОТИКИ

Мікроорганізми з множинною резистентністю (superbugs) MRSA - methicillin/oxacillin-resistant Staphylococcus aureus VISA - vancomycin intermediate resistant Staphylococcі VRE - vancomycin-resistant enterococci ESBLs - extended-spectrum beta-lactamases (мікроби-продуценти резистентні до цефалоспоринів та монобактамів) PRSP - penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae 1952 рік – 100 % стафілококових інфекцій лікуються пеніциліном 1982 рік (через 30 років) – лише 10 % інфекцій З тих пір пройшло 28 років … MRSA викликає 19 000 смертей щорічно у США (більше, ніж СНІД)

Проблема Фармацевтичні компанії не зацікавлені у розробці нових антибіотиків, вигідніше робити капіталовкладення у препарати, без яких людина не може обійтись щодня до кінця свого життя

Принципи раціональної антибіотикотерапії 1- Наявність обгрунтованих показань для призначення антибіотика - Вибір найбільш активного і найменш токсичного препарату, своєчасність його призначення 3- Введення оптимальних доз з оптимальною частотою з урахуванням тяжкості хвороби   В- Вибір оптимального способу введення 5- Встановлення тривалості лікування 6- Контроль за виліковуванням 7- Моніторинг і профілактика негативних побічних реакцій 8- Вирішення питання про доцільність комбінованої антибіотикотерапії  

АНТИБІОТИКИ Дозо-залежні Час-залежні Антибактеріальний ефект прямо залежить від їх концентрації в інфекційному вогнищі (високі дози 1-2 рази/добу) Аміноглікозиди Фторхінолони Метронідазол Амфотерицин В Ефективність залежить від проміжку часу, протягом якого концентрація в крові перевищує МІК для даного збудника (постійна інфузія або 3-6 разів/добу) Бета – лактами Глікопептиди Макроліди Лінкозаміди

П Е Н І Ц И Л І Н И І. Природні (біосинтетичні) пеніциліни: бензилпеніцилін (пеніцилін G), феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V), новокаїнова сіль бензилпеніциліну (бензилпеніцилін прокаїн), біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін), біцилін-3, біцилін-5 І II. Напівсинтетичні пеніциліни: 1- антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни – ізоксазоліл-пеніциліни (оксацилін) - розширеного спектра – амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін) 6- комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз – “захищені” пеніциліни (амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам)

Ядро молекули пеніцилінів Л – бета-лактамне кільце, Т – тіазолідинове кільце N T Л S C O OH CH3 CH3 O H2N

Механізм дії пеніцилінів Утворюють комплекси з ферментами транс- та карбоксипептидазами (ПЗБ), які контролюють синтез пептидоглікану – компонента клітинної стінки мікроорганізмів  

Спектр дії біосинтетичних пеніцилінів Грампозитивні мікроорганізми Грамнегативні мікроорганізми Стрептококи Паличка сибірки Збудники правця, газової гангрени Актиноміцети Лістерії Гонококи Менінгококи Моракселла Збудник сифілісу Лептоспіри  

Орієнтовні схеми введення біосинтетичних пеніцилінів Антибіотик, шлях введення Разова доза Кратність введення Бензилпеніциліну натрієва сіль, в/м, в/в 0,5-2 млн ОД (до 10 млн.) Кожні 4-6 годин (кожні 6 годин) Бензатин бензилпеніцилін (біцилін-1), в/м 0,3-0,6 млн ОД 1,2 млн ОД 1 раз/тиждень 1 раз/2 тижні Біцилін-3, в/м 0,6 млн ОД 1 раз/тиждень Біцилін-5, в/м 1,5 млн ОД 1 раз/місяць

Ускладнення при застосуванні біосинтетичних пеніцилінів Алергічні реакції (10%) Ендотоксичний шок Порушення електролітного балансу Нейротоксичні реакції (при застосуванні великих доз) – енцефалопатія (гіперрефлексія, судоми, галюцинації, кома) Добова доза БП при інтратекальному введенні не повинна перевищувати 10000 ОД (5000 ОД – у дітей) Інтерстиціальний нефрит

Оксацилін   Aнтистафілококовий пеніциліназорезистентний напівсинтетичний пеніцилін, кислотостійкий   Призначають: в/м, в/в, всередину по 3-6-8 г/добу (у 4 прийоми чи ін'єкції)

. Спектр дії амінопеніцилінів  (ампіциліну, амоксициліну) широкий, руйнуються бета-лактамазами   Впливають на: стрептококи, паличку інфлюенци, збудника кашлюка, гонококи, менінгококи, протей, кишечну паличку, сальмонели, шигели

Ампіцилін

Амоксицилін

Відмінності ампіциліну та амоксициліну Параметри Ампіцилін Амоксицилін Активність відносно -         пневмококів -         H. pylori -         сальмонел -         шигел Біодоступність при прийомі per os Вплив їжі на біодоступність Рівень у харкотинні Рівень у сечі Поява діареї ++ + ++/+++ ++ 40 % Зменшує у 2 рази невисокий високий часто  +++ +++ +++ + 90 % не впливає високий дуже високий рідко

Показання до застосування амоксициліну Локалізація інфекції Препарат вибору Альтернативний препарат Дихальні шляхи Гострий середній отит Бактерійний синусит Гострий бронхіт Позалікарняна пневмонія легкого та середньотяжкого перебігу Гострий фарингіт Хронічний бронхіт Нирки та сечовивідні шляхи Гострий пієлонефрит Гострий цистит Бактеріурія у дітей та вагітних жінок Хронічний пієлонефрит Гострий простатит Гонорея Травний тракт Холангіт, холецистит Черевний тиф Інша патологія Бореліоз Лептоспіроз

Побічна дія напівсинтетичних пеніцилінів Подразнення слизової оболонки травного тракту (діарея) Дисбактеріоз Суперінфекція (колонізація кишечника грибами Candida, ентерококами, синьогнійною паличкою, клостридіями) Болючість у місці ін'єкції, асептичне запалення, флебіти Алергічні реакції Гранулоцитопенія (оксацилін) Сповільнення агрегації тромбоцитів (ампіцилін) Порушення функції печінки Енцефалопатія (при застосуванні великих доз)

Інгібітори бета-лактамаз  Клавуланова кислота Сульбактам Тазобактам 

Інгібітор-захищені (“екрановані”, “захищені”) пеніциліни Амоксицилін/клавуланат (амоксиклав, аугментин, енханцин) Ампіцилін/сульбактам (сультаміцилін, уназин) Тикарцилін/клавуланат (тиментин) Піперацилін/тазобактам

Уназин (ампіцилін/сульбактам)

Будова цефалоспоринів Л – бета-лактамне кільце, Д – дигідротіазинове кільце CH2 O CO CH3 C O H2N O OH S Л Д N

Класифікація цефалоспоринів Ш л я х введення П о к о л і н н я ц е ф а л о с п о р и н і в перше друге третє четверте Ін’єкційнй Цефалоридин Цефадроксил* Цефазолін* Цефалексин* Цефрадин* Цефамандол* Цефокситин * Цефуроксим*   Цефотаксим* Цефтріаксон* Цефоперазон* Цефтазидим* Цефпіром* Цефепім*     Всередину Цефалексин * Цефадроксил* Цефуроксим аксетил* Цефаклор * Цефіксим * Цефтибутен * -

Цефазолін-натрій (Ц I)

Цезолін (Цефазолін, Ц I)

Цефалексин ( Ц I)

Зіннат (цефуроксим, Ц II)

Цефотаксим (Ц III)

Клафоран (цефотаксим, Ц III)

Цефобід (цефоперазон, Ц III)

Антимікробний спектр цефалоспоринів Покоління Активність відносно Стійкість до бета-лактамаз Грам + бактерій Грам - бактерій Стафіло коків Грам - бактерій І +++ +/- ++ - ІІ ++ + ++ +/- ІІІ + +++ + + ІV ++ +++ ++ ++

Ускладнення, які викликають цефалоспорини Подразнення слизової оболонки травного тракту, інфільтрати при введенні у м’язи, флебіти при введенні у вену Дисбактеріоз, суперінфекція Алергічні реакції, в тому числі перехресна алергія з пеніцилінами Гранулоцитопенія (при лікуванні понад 2 тижні) Геморагії (пригнічення синтезу факторів згортання крові у печінці) – цефалоспорини ІІІ Нефротоксичність (накопичення в клітинах епітелію ниркових канальців) Енцефалопатія (гіперрефлексія, судоми, кома)

Цефалоспорини не бажано комбінувати з іншими нефротоксичними препаратами (аміноглікозидами) не можна комбінувати з петлевими діуретиками (фуросемід, кислота етакринова)  

FDA Одночасне внутрішньовенне застосування цефтріаксону і солей кальцію може бути небезпечним: 1) утворення у легенях, нирках нерозчинних кальцієвих солей цефтріаксону 2) емболія преципітатами цефтріаксону При призначенні цефтріаксону в/м, а кальцію – всередину ризик цього ускладнення зменшується Ризик ускладнення найвищий у новонароджених дітей та немовлят, описані випадки смерті Профілактика – перерва між введенням цефтріаксону і кальцієм не менше 48 годин

Монобактами Азтреонам Спектр дії – грамнегативні бактерії, у тому числі кишечна паличка, клебсієли, протей, синьогнійна паличка (активність прирівнюється до активності цефалоспоринів ІІІ генерації) Використовують: всередину (всмоктується 20%), в/м, в/в Показання: сепсис, інфекції сечовивідних шляхів, м'яких тканин, менінгіт та ін. (часто у поєднанні з аміноглікозидами, кліндаміцином, метронідазолом, ванкоміцином)

Карбапенеми (тієнаміцини) Тієнам (іміпенем + циластатин) Меропенем Найширший спектр антибактеріальної дії – більшість аеробних і анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій, у тому числі ті, які виробляють бета-лактамази

Показання до застосування та режим дозування іміпенему Примітка: * – внутрішньом’язове введення іміпенему проводять при інфекціях середньої важкості; ** – іміпенем комбінують з парентеральними макролідами; *** – іміпенем комбінують з амікацином. Показання до засто-сування Режим дозування Показання до засто-сування Режим Дозування Нозокоміальна Пневмонія Внутрішньо- венно: по 0,5 г 3-4 рази/добу* Внутрішньо- м’язово: по 0,5 г 2-3 рази/ добу * Вентилятор-асоційована пневмонія Внутрішньо- венно: по 1 г 3-4 рази /добу Позалікарняна пнев-монія тяжкого перебі-гу, яка потребує гос-піталізації у ВІТ ** Тяжкі інфекції у хворих у ВІТ (абдомінальний, післяпологовий сепсис) Інтраабдомінальна інфекція Інфекції у хворих із фебрильною нейтропе-нією Інфекція гінекологічна Пневмонія у хворих на муковісцидоз Інфекція шкіри та м’яких тканин Остеомієліт Інфекції, які спричинені P. aeruginosa ***

Класифікація макролідів І. Природні сполуки: еритроміцин, олеандоміцин, спіраміцин, джозаміцин (йозаміцин), мідекаміцин ІІ. Напівсинтетичні сполуки: рокситроміцин, кларитроміцин, флуритроміцин, диритроміцин, міокаміцин, рокітаміцин III. Азаліди (у лактонне кільце введений атом азоту): азитроміцин

Еритроміцин

Макропен (мідекаміцин)

Сумамед (азитроміцин)

Спектр дії макролідів та азалідів cтафіло-, стрепто-, гоно-, анаеробні коки ентеробактерії H. influenzae (кларитроміцин, азитроміцин) внутрішньоклітинно розміщені збудники (штами Helicobacter, Chlamydia, Legionellа, M. pneumoniae, U. urealyticum та ін.)

Фармакокінетика макролідів Швидко і повно розподіляються по тканинах (через ГЕБ не проникають) Співвідношення тканини / кров: Еритроміцин – (5-10) : 1 Азитроміцин – (100-500) : 1 Всередині фагоцитуючих клітин їх концентрація у 13-20 разів перевищує концентрацію у плазмі крові, накопичуються у вогнищі запалення – парадокс макролідів

Показання до застосування макролідів й азалідів ЛОР-інфекції, верхніх і нижніх дихальних шляхів; гінекологічні інфекції, шкіри та м'яких тканин; виразкова хвороба; дифтерія, кашлюк; гонорея; сифіліс; черевний тиф (азитроміцин); зоонозні інфекції Препарати вибору: при мікоплазменній, хламідійній, легіонельозній пневмонії

Побічні ефекти макролідів Диспепсичні розлади, дисбактеріоз, суперінфекція Холестаз, холестатична жовтяниця (еритроміцин) Пригнічення активності ферментів мікросом печінки (еритроміцин, олеандоміцин не можна комбінувати з теофіліном, алкалоїдами маткових ріжків, карбамазепіном) Розвиток резистентності у процесі лікування

Лінкозаміди Лінкоміцин Кліндаміцин Спектр дії: грампозитивні аеробні коки, грампозитивні та грамнегативні анаероби Проникають у всі тканини (через ГЕБ не проходять), в т.ч. внутрішньоклітинно Застосування: здебільшого при тяжких інфекція, викликаних анаеробними збудниками Тяжкі побічні ефекти

Лінкоміцину гідрохлорид

Далацин С (кліндаміцину гідрохлорид)

ТЕТРАЦИКЛІНИ 1. Природні – біосинтетичні: хлортетрациклін, окситетрациклін, тетрациклін, деметилхлортетрациклін 2. Напівсинтетичні – доксициклін (вібраміцин), метациклін (рондоміцин), міноциклін

Тетрациклін

Доксициклін

Вібраміцин (доксициклін)

Показання до застосування тетрациклінів Препарат першого вибору Альтернативний препарат Бруцельоз (у комбінації із стрептоміцином) Холера Мікоплазменна пневмонія Рикетсіози: – висипний тиф – кліщова плямиста лихоманка скелястих гір – везикулярний рикетсіоз – лихоманка Ку Поворотний тиф Туляремія Пситакоз Венерична лімфогранульома Трахома Хламідійний сальпінгіт Неспецифічний уретрит Шанкроїд Пахвинна лімфогранульома Меліоїдоз Запалення сальних залоз (акне) Тропічна спру Гострі і хронічні бронхіти Інфекції жовчних шляхів Синусит Бубонна форма чуми Гонорея Сифіліс Фрамбезія Актиномікоз Сибірка Лептоспіроз Менінгіт, викликаний гемофільною паличкою. Носійство менінгококів (тільки міноциклін) Дизентерія, викликана шигелами Ієрсиніозний ентероколіт Хвороба Содоку (хвороба укусу щура) Хвороба Уіпла Блискавична триденна малярія (разом із хініном)

Схеми призначення тетрациклінів Тетрациклін – по 0,25-0,5 г 4 рази на добу Метациклін – по 0,3-0,6 г 2 рази на добу Доксициклін – 0,2 г (1-й день), по 0,1 г (наступні дні) 1 раз на добу

Вплив різних препаратів на фармакокінетику доксицикліну при їх поєднаному застосуванні Препарати Результат взаємодії Етанол Антациди Залізовмісні препарати Протиепілептичні засоби Рифампіцин Молочні продукти Сповільнення всмоктування Зниження всмоктування Зменшення всмоктування Зменшення Т ½ Збільшення швидкості виведення Зменшення всмоктування

Побічна дія тетрациклінів Диспепсичні розлади, стоматит, глосит, езофагіт, прурит та ін. Дисбактеріоз та суперінфекція грибами Candida, протеєм, псевдомонадами або стафілококами Фотодерматози Гепатотоксичність Поглинання тканинами кісток і зубів плода і дітей: гіпоплазія дентальної емалі, спотворення формування зубів, схильність до карієсу Антианаболічна дія, ураження нирок (при використанні препаратів тетрациклінів, які довго зберігаються, при застосуванні великих доз) Тетрацикліни протипоказані дітям до 8 років, при вагітності, захворюваннях печінки, нирковій недостатності, міастенії

Тетрацикліни - фотосенсибілізація

Тетрацикліни

АМІНОГЛІКОЗИДИ І покоління: стрептоміцин, неоміцин, мономіцин, канаміцин ІІ покоління: гентаміцин (гараміцин), тобраміцин, сизоміцин ІІІ покоління: нетилміцин (нетроміцин), амікацин

Гентаміцин

Спектр дії аміноглікозидів широкий грамнегативні бактерії (кишкова паличка, сальмонели, клебсієли, особливо K. рneumoniae, протей, ієрсінії, бруцели, кампілобактери, гелікобактери, серації, шигели тощо) деякі грампозитивні мікроорганізми, зокрема стафілококи, які резистентні до інших антибіотиків

Показання для застосування аміноглікозидів - на початковій стадії інфекційних процесів невідомої етіології при їх тяжкому перебігу (у поєднанні з бета-лактамами) - при значному гнійно-запальному компоненті тяжких інфекцій (перитоніт, сепсис, медіастиніт, абсцеси та флегмони м’яких тканин) - при загостренні хронічних гнійно-запальних захворювань, в тому числі при вторинному імунодефіциті - на ранній стадії розвитку вторинних бактерійних менінгітів - при бактерійному ендокардиті - інфекції сечовивідних шляхів - для профілактики післяопераційних гнійних ускладнень (у поєднанні з бета-лактамними антибіотиками, метронідазолом або іншими антианаеробними препаратами) -при інфекціях шкіри та підшкірної клітковини при опіках

Концентрація аміноглікозидів у крові не повинна перевищувати: Амікацин, канаміцин – 35-40 мкг/мл Гентаміцин, тобраміцин – 10-12 мкг/мл

Ускладнення при застосуванні аміноглікозидів Ототоксичність Нефротоксичність Нейротоксичність Лейко-, тромбоцитопенія, геморагії, гемоліз Алергічні реакції За ступенем зростання токсичності нетилміцин < гентаміцин < тобраміцин < амікацин < неоміцин < стрептоміцин < мономіцин < канаміцин

Хлорамфенікол – левоміцетин Показання: менінгіт, черевний тиф, паратиф, бруцельоз, туляремія Побічна дія: Гіпохромна й апластична анемія Гранулоцитопенія, тромбоцитопенія «Сірий синдром плода» Дисбактеріоз, суперінфекція

Глікопептидні антибіотики Ванкоміцин Тейкопланін Активні відносно МRS і MRCNS