Презентація на тему:
Протитуберкульозні засоби. Сульфаніламідні препарати та інші синтетичні протимікробні засоби

Протитуберкульозні засоби. Сульфаніламідні препарати та інші синтетичні протимікробні засоби ЛЕКТОР- ПРОФ. ПОСОХОВА К.А.

Відомі європейці, що хворіли на туберкульоз Леся Українка Антон Чехов Джон Кітс Фредерік Шопен Шарлотта, Емілі, Енн Бронте Франц Кафка Джордж Оурвел

Збільшений ризик захворіти на TBC: Люди з ВІЛ/СНІД Люди, які викурюють понад 20 сигарет на день

1993 рік – ВООЗ: У світі розпочалася епідемія туберкульозу, яка у більшості країн вийшла з-під контролю і є глобальною загрозою для людства

Україна За 1995-2007 рр. захворюваність на туберкульоз зросла на 30 %, становить 100/100000 населення 48 000 нових випадків щороку зростає смертність і становить понад 15/100000 Кожну годину помирає 1 хворий на туберкульоз 8.3% випадків TBС - HIV + 10 % нових випадків – мультирезистентні форми МВТ 2005 2006

Українські в’язниці : -Недостатній контроль за інфекцією -Відстрочений діагноз -Неадекватне лікування -Великий відсоток інфікування ВІЛ -Скупченість Погане харчування Туберкульозу неможливо уникнути у в’язниці

Тернопільська область За 1995-2005 рр. захворюва-ність зросла майже на 50 % 58 % – “свіжі” хворі 48 % – із запущеними формами 25 % – люди до 30 років

Лікування хворих на туберкульоз Хіміотерапія туберкулостатичними засобами Гігієнічний режим Діета Фітотерапія Санаторно-кліматичне лікування Колапсотерапія Хірургічні методи Інші медикаменти

Протитуберкульозні засоби Похідні ГІНК: ізоніазид, фтивазид та ін. Антибіотики: рифампіцин, рифабутин, стрептоміцин, канаміцин, флориміцин, капреоміцин, циклосерин Похідні піразинкарбонової кислоти: піразинамід Етамбутол Тіоурени: тіоацетазон (тибон), солютизон Похідні тіамід-α-етилізонікотинової кислоти: етіонамід, протіонамід Солі ПАСК: ПАСК-Na та ін. Комбіновані туберкулостатики: рифатер (ізоніазид + рифампіцин + піразинамід) інабутол (ізоніазид + етамбутол) інфірицин (рифампіцин + ізоніазид)

Класифікація Міжнародної спілки з лікування туберкульозу

Найчастіше застосовувані у клініці засоби Ізоніазид Піразинамід Рифампіцин Стрептоміцин Етамбутол

Властивості протитуберкульозного засобу – запорука високої ефективності: Добра проникність у всі органи і тканини, в т.ч. через ГЕБ Вплив на мікобактерії, розміщені внутрішньоклітинно Вплив на атипові форми мікобактерій Вплив на мікобактерії, що знаходяться у латентній фазі розвитку (L-форми)

Ізоніазид Пригнічує синтез міколієвих кислот, які є важливим компонентом клітинної стінки і фактором кислоторезис-тентності мікобактерій Інгібує синтез фосфоліпідів та пошкоджує мембрани МБТ Утворює хелатні сполуки з двохвалентними катіонами Порушує утворення РНК І ДНК Інгібує окислювальні процеси Діє на МБТ, що знаходяться у стані активного розмноження, розміщені внутрішньо- та позаклітинно, проникає у всі органи, тканини, порожнини, каверни

Ізоніазид Всередину – 0,6 г (0,45-0,9 г) 1 раз/добу (10 мг/кг) В/в краплинно - 0,15-0,18 % розчини Ендобронхіально, промивання порожнин, нориць – 5-10% 100 % біодоступність при застосуванні всередину

Метаболізм у печінці (ацетилювання) Інактаватори (ацетилятори) ГІНК (генетика)

Побічна дія ізоніазиду (похідних ГІНК) (5-18 % хворих) ЦНС – головний біль, ейфорія, безсоння, запаморочення периферичні неврити (похідні ГІНК – антивітаміни В6 ), профілактика – 50 мг віт. В6 щодня, лікування - 200 мг алергія (лікування – протигістамінні) серце – тахікардія, аритмії диспепсичні розлади, стоматит гепатити, інгібування мікросомальної ферментної системи печінки

Рифампіцин бактерицидна дія, широкий спектр дії (стафіло-, стрептококи, H. influenzae, Legionella pneumophila, M. leprae та ін.) порушує синтез білків МБТ діє на внутрішньо- і позаклітинні МБТ проникає у всі органи, ділянки ураження (молекула неіонізована) концентрація в органах у 3-4 рази перевищує сироваткову

Рифампіцин

Рифампіцин 0,6 г 1 раз на день натще ентеро-гепатична рециркуляція індукує мікросомальну ферментну систему печінки → аутоіндукція → зростання метаболізму рифампіцину та інших препаратів

Побічна дія рифампіцину (8-22%) гепатотоксичність імуно-алергічні ускладнення псевдогрипозний синдром тромбопенічна пурпура гемоліз гостра нирково-печінкова недостатність індукція мікросомальних ферментів → зниження ефективності оральних контрацептивів та ін. диспепсичні явища, стоматити забарвлення виділень в оранжево-червоний колір

Рифабутин (мікобутин) широкий спектр дії активність у 10 разів вища, ніж рифампіцину (?) діє на внутрішньо- і позаклітинні МБТ концентрація в органах у 5-10 раз вища, ніж у плазмі, у нейтрофілах – у 9 раз, у моноцитах – у 15 раз діє на атипові форми мікобактерій (M. avium complex та ін.)

Рифабутин Т 1/2 35-40 год. Всередину – 0,45 г 1 раз/день

Побічна дія рифабутину диспепсичні розлади, гепатит, жовтяниця лейко-, тромбоцитопенія, анемія (особливо при комбінуванні з ізоніазидом) артралгія, міалгія алергічні реакції (в т.ч. рідко – анафілактичний шок) оборотний увеїт (ураження сітківки ока)

Стрептоміцин широкий спектр дії діє тільки на МБТ, розміщені позаклітинно не всмоктується у ШКТ концентрація у тканинах у 25-40 разів менша, ніж у крові не проникає у каверни, вогнища, через ГЕБ

Стрептоміцин застосовують: в/м (стрептоміцину сульфат) ендолюмбально (стрептоміцин-хлоркальцієвий комплекс) у порожнини, нориці, ендобронхіально 1 г/добу – “свіжі” форми туберкульозу

Побічна дія стрептоміцину алергічні реакції ототоксична дія периферичні неврити нефротоксична дія

Етамбутол діє на атипові мікобактерії на внутрішньо- і позаклітинні МБТ, які швидко розмножуються депонується в еритроцитах проникає у всі органи і тканини, у каверни

Етамбутол всередину 1,2-1,6 г 1 раз добу

Побічна дія етамбутолу (1-2 %) ретробульбарний неврит зорового нерва (порушення кольорового зору – зеленого, червоного, нечіткість) – не призначають дітям до 12 років бронхоспазм

Етіонамід діє на резистентні МБТ атипові МБТ поза- і внутрішньоклітинні МБТ активність зростає у кислому середовищі казеозних мас проникає у всі органи і тканини

Етіонамід всередину 0,5 –0,75 г/добу Побічна дія алергічні реакції порушення функції ШКТ токсичні гепатити нейротоксичність (ЦНС, периферичні неврити) ендокринні розлади (гінекомастія, менорагія, імпотенція, гіпоглікемія)

Піразинамід діє на МБТ, які знаходяться у стані метаболічного спокою на внутрішньо- і позаклітинні МБТ проникає у всі органи і тканини активність зростає у кислому середовищі казеозних мас

Піразинамід 1,5-2,0 г всередину Особливо при торпідному (в'ялому) перебігу туберкульозу, при важко доступних та казеозних вогнищах, у періоді доліковування

Побічна дія піразинаміду гепатотоксичність рання – на 7-й день пізня – через 6-8 міс. диспепсичні порушення артралгії (затримує в організмі сечову кислоту – піразинкарбонова кислота є її антагоністом) фотосенсибілізація

Ципробай (ципрофлоксацин)

Абактал (пефлоксацин)

Ноліцин (норфлоксацин)

Інші фторхінолони Ломефлоксацин Моксифлоксацин

Стандартні режими протитуберкульозного лікування за методикою ВООЗ Категорія хворих Схема лікування Основний курс лікування (місяці) Вперше виявлений туберкульоз органів дихання (МБТ+), тяжкі розповсюджені форми (МБТ–) 2-3 місяці – 4 препарати, потім 4-5 місяців – 2 препарати 6–8 Хворі з рецидивом туберкульозу і неефективно ліковані вперше виявлені хворі (МБТ+ у мазку харкотиння) 2 місяці – 5 препаратів 3-й місяць – 4 препарати 4-5 міс. – 3 препарати 6–8 Вперше виявлений туберкульоз (МБТ–) Спочатку – 3, потім – 2 препарати 6 Хронічні форми туберкульозу Індивідуальні режими (залежно від чутливості МБТ) з 5 препаратів 12

ЛІКУВАННЯ ТУБЕРКУЛЬОЗУ

Принципи раціональної хіміотерапії Своєчасне застосування хіміопрепаратів Застосування комбінацій препаратів Тривале лікування Безперервне лікування Призначення оптимальних доз Вибір способу введення (всередину, в/в краплинно або болюсно, в/м, ендолімфатично, інгаляційно, ендотрахеально, ендоплеврально, інтракавернозно)

3 основні схеми застосування протитуберкульозних препаратів І. Традиційне тривале (безперервне) лікування ІІ. Інтермітуюча хіміотерапія 3 рази на тиждень 1 раз на тиждень (ГІНК у повільних ацетиляторів) хіміотерапія, що чергується (взаємозаміна одного препарату в обраній комбінації – щоденно 3-4 препарати з 5-6 призначених) – 1-3 рази на тиждень міняють ІІІ. Короткочасні курси безперервного лікування

Проникність протитуберкульозних препаратів через ГЕБ Проникають Не проникають Ізоніазид Рифабутин Рифампіцин Стрептоміцин Етамбутол ПАСК-Na Етіонамід Піразинамід Фторхінолони

ФТОРХІНОЛОНИ

Класифікація фторхінолонів І покоління Ципрофлоксацин * Офлоксацин * Норфлоксацин * Пефлоксацин * Ломефлоксацин * Флероксацин ІІ покоління Грепафлоксацин Спарфлоксацин* Гатіфлоксацин* Клінафлоксацин Моксифлоксацин* Тровафлоксацин* Левофлоксацин *

Ципролет (ципрофлоксацин)

Ноліцин (норфлоксацин)

Механізм дії проникають у мікробну клітину, де пригнічують ДНК-гіразу порушення реплікації ДНК проявляють постантибіотичний ефект.

Спектр дії І покоління ІІ покоління Грампозитивні мікроорганізми S. aurens S. epidermidis S. haemolyticus S. saprophyticus S. pheumoniae Грамнегативні мікроорганізми Proteus mirabilis N. gonorrhoeae Proteus vulgaris N. meningitidis Pseudomonas aeru- E. coli ginosa K. pneumoniae Enterobacter cloacae Salmonella spp. Shigella spp. H. influenzae Moraxella cat. Acinetobacter Chlamydia spp. Mycoplasma pn. Ureaplasma ur. Mycobacterium Анаеробні мікроорганізми Clostridium spp. Bacteroides spp.

Фторхінолони накопичуються у макрофагах і нейтрофілах у концентраціях, які у 4-8 разів перевищують концентрацію у сироватці крові, добре проникають у всі органи і тканини (невисокий ступінь іонізації молекул)

Призначають 1-2 рази на добу Перорально: всі фторхінолони Внутрішньовенно: ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, гатіфлоксацин

У пефлоксацину біодоступність при пероральному застосуванні 100 %, тому при ступеневій терапії його дозу не коригують. Доза ципрофлоксацину для перорального застосування у 2,5 рази перевищує дозу для внутрішньовенного введення.

Показання до застосування фторхінолонів Препарати І ряду Загострення хронічного бронхіту Гострий та хронічний синусіт Злоякісний отіт Госпітальна пневмонія Пневмонія або бронхіт у хворих на туберкульоз Пневмонія у хворих на муковісцидоз Холецистит/ холангіт Пієлонефрит хронічний Простатит хронічний Діарея бактеріальна Діарея мандрівників Альтернативні засоби Гострий середній отіт Позалікарняна пневмонія Сепсис Інтраабдомінальна інфекція Остеомієліт Артрит післяопераційний Гінекологічна інфекція Менінгіт

Побічна дія фотосенсибілізація судоми (при комбінуванні з метронідазолом, нестероїдними протизапальними засобами) диспепсичні розлади зміни настрою, безсоння, депресія алергічні реакції виразкування хрящів у дітей та підлітків

Взаємодія пефлоксацин, грепафлоксацин гальмують метаболізм еуфіліну явища інтоксикації Zn2+, Ca2+, Mg2+, Al3+ (антациди та ін.), солі вісмуту, препарати заліза, сукралфат погіршують всмоктування фторхінолонів в шлунково-кишковому тракті

Фторхінолони протипоказані - вагітним жінкам - у період лактації - у дітей та підлітків

Сульфаніламіди (похідні аміду сульфанілової кислоти)

Будова сульфаніламідів пара-амінобензойна кислота сульфаніламід

Механізм дії сульфаніламідів

Класифікація сульфаніламідів (за всмоктуваністю з ШКТ та системністю дії) Препарати резорбтивної дії: більшість сульфаніламідів Препарати, які діють у просвіті кишечника: фталазол, сульгін, фтазин Препарати для місцевого застосування: сульфацил-натрій, сульфазин срібла, мафенід

Сульфацил-натрій

Класифікація сульфаніламідів (за тривалістю дії) Короткої дії: стрептоцид, сульфадимезин, етазол, норсульфазол, уросульфан, сульфізоксазол, сульфацил-натрій Середньої тривалості дії: сульфаметоксазол (входить до складу ко-тримоксазолу) Тривалої дії: сульфадиметоксин, сульфапіридазин, сульфамонометоксин Надтривалої дії: сульфален, сульфадоксин (входить до складу фансидару)

Комбіновані препарати сульфаніламідів 1. З триметопримом: потесептил, ко-тримоксазол (бісептол, гросептол, бактрим, ориприм, суметролін), сульфатон 2. З піриметаміном: фансидар 3. З 5-аміносаліциловою кислотою (салазосполуки): сульфасалазин, салазо-піридазин

Ко-тримоксазол = Бактрим (триметоприм + сульфаметоксазол)

Бісептол = Бактрим (триметоприм + сульфаметоксазол)

Фармакокінетика сульфаніламідів Швидко всмоктуються у шлунку і тонкому кишечнику Максимальна концентрація у крові: –   короткої дії – через 1-4 год. –   тривалої дії – через 4-8 год. Широко розподіляються в організмі, у тому числі проникають через ГЕБ (за винятком сульфадиметоксину)

Тривалість дії сульфаніламідів визначається: – ступенем звיязування з білками плазми крові (сульфадиметоксин 90-99 %) – інтенсивністю реабсорбції в нирках (сульфадиметоксин – до 97 %) Витісняють з білків плазми білірубін – тому не можна призначати при гіпербілірубінемії

Знешкодження сульфаніламідів:    1. У печінці утворюються їх ацетильні похідні, які виводяться через нирки (сульфадимезин – 80 %, етазол – 20 %) 2. У печінці відбувається зיєднання сульфаніламідів з глюкуроновою кислотою

Спектр дії сульфаніламідів Бактерії Найпростіші стрепто-, стафіло-, пневмо-, малярійні плазмодії, менінго-, гонококи, кишкова токсоплазми, лейшманії паличка, сальмонели, холерний вібріон, паличка сибірки, гемо- Хламідії фільна паличка, ентерококи, збудники трахоми, пситакозу, пахвового лімфогранулематозу мікобактерії лепри, протей, бру- цели, клебсієли, клостридії, пасте- рели, францисели Патогенні гриби актиноміцети, кокцидії, гістоплазми

Показання до застосування сульфаніламідів Місцево 1.інфекції очей – трахома, бленорея (сульфацил-Na) 2. опіки, рани (срібні солі, мафенід) Всередину 1. контамінація кишечника (фталазол 8-15г/добу 4-6днів) 2. хронічні запальні захворювання кишечника (салазосполуки) 3. нокардіоз (пневмонія, абсцес мозку) 4. інфекції сечовивідних шляхів – їх первинне лікування, хламідійні інфекції 5. рідко – інфекції дихальних шляхів, ЛОР-інфекції, дизентерія 6. герпетиформний дерматит Дюринга (суьфапіридин) Парентерально Сульфацил-Na в/в

Показання до застосування ко-тримоксазолу Пневмоцистна пневмонія (у дітей, у хворих на СНІД) Пневмонія, спричинена Н.Influenzae, S. preumoniae, Legionella pheumophila Гонококовий уретрит, простатит, орофарингеальна гонорея Урологічні та генітальні інфекції, спричинені чутливими E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella typhi, Shigella Гастро-інтестинальні інфекції (шигельоз, сальмонельоз, носійство Salmonella typhi)

Схеми застосування сульфаніламідів

Побічна дія сульфаніламідів Алергічні реакції (висипка, зрідка– мультиформна еритема) Кристалурія ниркова колька, анурія Лейкопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія (при недостатності глюкозо-6-фосфатдегід-рогенази еритроцитів) Дисбактеріоз, суперінфекція Незначні діуретичний і гіпоглікемічний ефекти

Причини та профілактика кристалурії У ниркових канальцях кристалізуються ацетильні похідні сільфаніламідів Ризик зростає: кисла реакція сечі (запальний процес, харчові продукти – лимони, виноградний сік, щавель) зменшення кількості сечі більша доза (препарати короткої дії) Профілактика: 2 л лужного пиття/добу

Сульфаніламіди не поєднують: 1) із засобами, що пригнічують кровотворення (бутадіон, анальгін, левоміцетин та ін.) 2) із пероральними гіпоглікемічними засобами (похідними сульфаніл-сечовини) та діуретиками 3) із похідними ПАБК (новокаїн), ПАСК, фолієвою кислотою 4) із α- і β- адреноміметиками, дифеніном, метотрексатом

Протисифілітичні засоби І ряду – пеніциліни (бензилпеніцилін, прокаїн бензилпеніцилін, бензатин бензилпеніцилін) ІІ. Альтернативні: Макроліди Тетрацикліни ІІІ. Резервні: Азаліди (азитроміцин) Цефалоспорини (цефтріаксон) ІV. Препарати вісмуту: бійохінол, бісмоверол