Презентація на тему:
Клінічний розбір хворих з лейкеміями

Клінічний розбір хворих з лейкеміями Лектор: Лихацька В.О.

Лейкемія (лейкоз, гемобластоз)- пухлина органів кровотворення Гострі лейкемії Хронічні лейкемії: а) мієлопроліферативні; б) лімфопроліферативні

онковіруси Ендо- екзоканцерогени радіація Соматична мутація Порушення проліферації і диференціювання Накопичення клітин Пригнічення кровотвотвореня Прогресія пухлинного клону Метастазування в органи і тканини Анемія, Геморагії, Імунодефіцит, Нейролейкемія, інтоксикація Розлад регуляції, резистентність до лікування

Класифікація стадій гострих лейкозів 1.    Початкова стадія – виявити вчасно досить важко. 2.    Розгорнутий період захворювання- характеризується значним пригніченням нормального кровотворення, високим бластозом у кістковому мозку. 3.   Повна ремісія - це стан, при якому в пунктаті кісткового мозку знаходять не більше 5% бластних клітин, або загальна кількість лімфоїдних клітин менш ніж 40%. Екстрамедулярні лейкозні проліферати відсутні. 4. Одужанням від гострого лейкозу вважається повна ремісія протягом 5 років (безрецидивне 5-річне виживання). 5. Рецидив ГЛ може бути кістково-мозковим або місцевим. 6. Термінальна стадія - поняття умовне, відображає сучасні терапевтичні можливості і інкурабельний стан пухлинної прогресії.  

Класифікація лейкемій ГМЛ: Гострий мієлоїдний лейкоз з мінімальними ознаками диференціювання - ГМЛ Мо. Гострий мієлоїдний лейкоз без ознак визрівання- ГМЛ МІ. Гострий мієлоїдний лейкоз з ознаками визрівання- ГМЛ М2. Гострий промієлоцитарний лейкоз - ГМЛ МЗ. Гострий мієломоноцитарний лейкоз - ГМЛ М4. Гострий моноцитарний лейкоз - ГМЛ М5. Еритролейкоз - ГМЛ М6. Гострий мегакаріобластний лейкоз - ГМЛ М7. Сучасна FАВ-класифікаційна система описує 3 підтипи ГЛЛ (L1,L2,L3), які визначаються за індивідуальними цитологічними ознаками, такими, як розмір клітин, характер ядерного хроматину, форма ядра, ядерець та інтенсивність базофілії цитоплазми

Імунобіологія гострих лейкозів У відповідності з пропозиціями першої Європейської групи по імунологічній класифікації лейкозів виділяють основні 4 форми ГЛ та ряд їх субтипів. 1 Гострі лімфобластні лейкози (ГЛЛ): В-лінійні: В-І (про-В) ГЛЛ В-ІІ (соттоп) ГЛЛ В-ПІ (пре-В) ГЛЛ В-ІУ (зрілий-В) ГЛЛ Т-лінійні: Т-І (про-Т) ГЛЛ Т-П (пре-Т) ГЛЛ Т-ІП (кортикальний) ГЛЛ Т-ІУ (зрілий-Т) ГЛЛ Т-о/ріу/5 ГЛЛ з експресією 1 або 2 мієлоїдних маркерів (мієло+ГЛЛ) 2 Гострі мієлоїдні лейкози (ГМЛ) -  мієломоноцитарний -  еритроїдний (ранній) незрілий і зрілий -  мегакаріоцитарний -  низькодиференційований мієлоїдний (ГМЛ-МО) -  Т(іТ+ГМЛ -  ГМЛ з експресією 1 або 2 лімфоїдних маркерів (лімф.+ГМЛ)   3. Біфенотипічні гострі лейкози 4.Недиферещійовані гострі лейкози

Критерії діагностики гострої лейкемії Клінічні: ГЛ характеризується наявністю: непластичного синдрому (лімфопроліферативний, мієлопроліферативного)- збільшенних периферичних лімфатичних вузлів, печінки та селезінки, виразково-некротичного синдрому, анемічного, геморагічного інтоксикаційного синдромів, наявністю осалгій, стерналгій, артралгій, імунодефіциту, септичних ускладнень, нейролейкозу

Лабораторні критерії ГЛ Критерієм постановки діагнозу гострої лейкемії є наявність більше 30% бластних клітин у кістковому мозку

Таблиця 1. Цитохімічна характеристика форм лейкозів  

Принцип лікування гострої лімфобластної лейкемії полягає у застосуванні наступних етапів: 1.Індукція ремісії. Метою фази індукції ремісії є знищення клону лейкемічних клітин.  2. Консолідація/інтенсифікація ремісії. Метою фази консолідації/інтенсифікації ремісії є ліквідація "залишкової хвороби", що досягається застосуванням високих доз цитостатиків (цитозару та метотрексату), а також поєднання циклофосфану з середніми дозами цитозару або етопозиду з цитозаром. Найвагомішою побічною дією при цьому є мієлосупресія. 3. Підтримуюче лікування. Метою підтримуючого лікування є запобігання рецидиву захворювання і полягає у тривалому застосуванні „легкої" хіміотерапії без вираженої мієлосупресії або поєднання її з ротаційними курсами полі хіміотерапії з високими дозами цитостатиків. У хворих з високої групи ризику та у хворих з рецидивом захворювання у період ремісії після консолідації ремісії показана мієлотрансплантація. 4. Профілактика нейролейкемії

Група "стандартного ризику" Протокол ПХТ(В.НоеІzег еt аl., 1988р.)  

  Схема ПХТ при ГМЛ

Хронічна лімфоїдна лейкемія (ХЛЛ)— злоякісне захворювання крові, що характеризується акумуляцією непроліферуючих морфологічно зрілих лімфоїдних клітин у периферичній крові, кістковому мозку, лімфатичних вузлах та селезінці.

Хронічна лімфоцитарна лейкемія КЛІНІЧНІ ФОРМИ ХЛЛ (А.І. Воробйов, 1999):  Доброякісна Прогресуюча Спленомегалічна. Абдомінальна.  Пухлинна.  Кістковомозкова. Пролімфоцитарна. Т-клітинна. КЛІНІЧНА КАРТИНА: Синдроми: -         неопластичний; -         поліаденопатія; -         спленомегалія; -         гепатомегалія; розлади імунітету. ЗА ПЕРЕБІГОМ: -    початковий період; -   період виражених клінічних проявів; термінальна стадія.

Система клінічних стадій ХЛЛ (Rai Staging System, 1990)  

5. Діагностичні критерії: Клінічні: а) лімфоаденопатія- наявність збільшених лімфовузлів тістовидної консистенції, не спаяних з оточуючими тканинами, не болючих, які рухаються при пальпації; б) гепатомегалія, спленомегалія; В більш пізніх стадіях хвороби приєднуються анемія, тромбоцитопенія та імунодефіцит. Лабораторні критерії діагностики: 1) абсолютний лімфоцитоз у периферичній крові (>5 Г/л), у мазку крові домінують зрілі малі лімфоцити, відсоток їх попередників (лімфобластів та пролімфоцитів) не перевищує 10; 2) у кістковому мозку > 40 % лімфоцитів; 4) низька щільність поверхневих імуноглобулінів; 5) імунологічний фенотип лейкемічних В-лімфоцитів: СDІ9+ СD20+СD22-СD24+СD25-СD23+,

КРИТЕРІЇ ДІАГНОЗУ ХЛЛ (запропоновані Міжнародною робочою нарадою з ХЛЛ, 1989):       абсолютна кількість лімфоцитів у периферичній крові > 10 · 10 9/л; переважно зрілих лімфоцитів;  кількість лімфоцитів у кістковому мозку > 30 % всіх ядровмісних клітин;  лімфоцити мають імунологічні маркери, які підтверджують їх належність до В-клітинного клону лейкозних клітин. Діагноз ставиться при наявності 3 критеріїв, коли лімфоцитів менше 10 · 10 9/л. діагноз ХЛЛ ставиться за наявності другого і третього критерію.

ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА Доброякісні лімфоцитози:  при мононуклеозі; бактеріальні і вірус інфукціях при імунних захворюваннях; при спленектомії; лімфоцитоз у курців Злоякісні гемобластози:  гострі лейкемії; лейкемія з лімфомних клітин; лімфомамантійної зони; волосатоклітинна лейкемія; селезінкова лімфома з ворсинчастими клітинами; макроглобулінемія Вальденстрема; Т-клітинні лейкемії

ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ Лікувальні підходи • Лише спостереження. Пацієнта оглядають кожних 3-6 місяців, а лікування розпочинають у випадках появи неопластичного синдрому або цитопеніі (анемія або тромбоцитопенія). • Хлорамбуцил залишається "стандартним" лікувальним засобом. Його застосову ють або тривало, або переривчастими циклами (щомісяця упродовж 5-ти днів по 0,3 мг/кг/день, часто в поєднанні з кортикостероїдами). Лікування припиняють у випадку досягнення максимальної регресії і поновлюють при рецидиві. • "Агресивна" хіміотерапія базується на 3-х групах медикаментів: • циклофосфамід застосовують часто внутрішньовенне, наприклад, у складі схеми СОР: циклофосфамід, вінкристин, кортикостероїди. Порівняно з терапією хлорамбуцилом названа схема дає більше ускладнень без доведеної вищої ефективності; • антрацикліни, зокрема доксорубіцин, входять до складу схеми тіга-СНОР: доксорубіцин та вінкристин внутрішньовенне на 1-й день, циклофосфамід та кортикостероїди рег os з 1-го по 5-й день. Названа схема ефективна у випадках ХЛЛ з цитопенією або неопластичним синдромом; • Інтерферон-а при ХЛЛ застосовують лише в поодиноких випадках.

Аналоги пуринів. Флюдарабін вводять упродовж 5-ти днів щомісяця. Цей медикамент не має типової токсичності, характерної для цитостатиків (нудота, блювання, алопеція і т. д.), але призводить до тривалої цитопеніі та імунодепресії з інфекційними (пневмонія, герпес і т. д.) та імунологічними (автоімунна гемолітична анемія) ускладненнями. Безпосередня ефективність флюдарабіну є високою, особливо в раніше не лікованих пацієнтів. Кількість повних регресій сягає значних величин, вра ховуючи повну медулярну регресію, іноді з повним "зникненням" злояхісного клону. • Пересадка кісткового мозку. Застосовують алогенну трансплантацію від членів родини та пересадку кісткового мозку або клітин-попереднихів. Підготовче лікування базується, як звичайно, на поєднанні циклофосфаміду з тотальним опроміненням тіла пацієнта. • Спленектомію проводять для зменшення маси пухлини, корекції гіперспленізму або резистентної до кортикостероїдів імунної цитопенії. • Променеву терапію проводять як паліативний захід у випадках збільшення лімфатичних вузлів, неоперабельної спленомегалії з больовим синдромом. Гемікорпоральне опромінення в комбінації з факторами росту в пацієнтів, резистентних до хіміотерапії, перебуває у фазі клінічних дослідженнь

ХМЛ –пухлинне захворювання крові, яке характеризується моноклональною проліферацією на рівні плюрипотентних гематопоетичних стовбурових клітин, яка призводить до гіперплазії клітин гранулоцитарного ряду. Класифікація Клінічні варіанти ХМЛ:         типовий ХМЛ Ph+) атиповий ХМЛ (Ph-) ХМЛ у дітей МОРФОЛОГІЧНІ ВАРІАНТИ ХМЛ:   Хронічна еозинофільна лейкемія; Хронічна базофільна лейкемія; Хронічна моноцитарна лейкемія; Хронічна нейтрофільна лейкемія. ФАЗИ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ:   хронічна прогресуюча (акселерації) гостра (бластний криз Стадії: Початкова; Рознорнута; термінальна

Епідеміологія На Заході щороку діагностують 10 випадків ХМЛ на мільйон населеня. У Франції виявляють 600 нових випадків захворювання на рік. Частота виявлення ХМЛ є в 4-5 разів меншою, ніж частота гострих лейкозів. Вона прогресивно зростає з віком - від одного випадку на мільйон дитячого населення-віком до 10 років до більш як 30 випадків на мільйон дорослого населення віком понад 60 років. Згідно з даними різних досліджень, середній вік на момент встановлення діагнозу коливається від 30-ти до 60-ти років. ХМЛ дещо частіше трапляється в чоловіків, ніж у жінок.

Етіологія і патогенез Філадельфійська хромосома - це результат реципрокної транслокації між 9-ю та 22-ю хромосомами, пошкодженими відповідно в ділянках д34 та q11. Матрична РНК сприяє утворенню протеїну, який завдяки тирозинкіназній активності перетворює нормальні гематопоетичні клітини в лейкемічні.

Діагностичні критерії: -Клінічні- мієлопроліферативний синдром, який проявляється спленомегалією, гепатомегалією, лейкоцитозом з проліферацією клітин гранулоцитарного ряду. При прогресуванні хвороби наростає анемія, тромбоцитопенія і в фазі бластого кризу ХМЛ трансформується у гостру лейкемію з відповідною клінічною симптоматикою (анемічний та геморагічні синдроми, нейролейкоз, септичні ускладнення, та ін.). Хронічна мієлоїдна лейкемія - це класичне гематологічне захворювання, яке проходить три стадії розвитку: хронічну стадію, стадію акселерації та стадію трансформації в гостру лейкемію. Гранулоцитарний нейтрофільний гіперлейкоцитоз з мієлеміею повинен насторожити лікаря. Підозру на ХМЛ підтверджують еозинофілія, базофілія та гіпертромбоцитемія.

Критерії діагностики хронічної фази ХМЛ Периферична кров: -лейкоцитоз > 30,0 Г/л зі зсувом у лейкограмі; -морфологія гранулоцитарних клітин нормальна, диспластичних гранулоцитів < 10 % ; -базофільно-еозинофільна асоціація (збільшення частки базофілів та еозинофілів); -зниження до повної відсутності активності лужної фосфатази нейтрофілів (ПАЛФН 10; -наявність Ph+- хромосоми в клітинах мієло - та лімфопоезу

Критерії діагностики фази акселерації ХМЛ: -зростання кількості лейкоцитів, незважаючи на лікування, яке проводиться; гарячка понад 38,5°С протягом тижня без ознак інфекції; -втрата ваги понад 2 кг протягом ЗО днів; - зниження кількості тромбоцитів понад 50 % вихідного рівня протягом ЗО днів; - прогредієнтна тромбоцитопенія нижче 100,0 Г/л; - прогредієнтне зниження рівня гемоглобіну нижче 90 г/л; - прогредієнтне збільшення селезінки; - збільшення кількості бластів більше 10 % у периферичній крові або кістковому мозку; - збільшення базофілів у периферичній крові > 20 %; - поява додаткових цитогенетичних аномалій (подвоєння Ph+ 8.+19, -7

Критерії діагностики бластної кризи ХМЛ: кількість бластів і промієлоцитів периферичної крові >30 %, кількість бластів і промієлоцитів у кістковому мозку >50 % всіх ядерних елементів, цитологічне або гістологічне підтверджені екстрамедулярні бластні інфільтрати.

Лікувальна тактика при ХМЛ полягає: у проведенні паліативної терапії, яка дозволяє контролювати мієлоїдну проліферацію (гідроксисечовина, бусульфан, мієлосан); проведення ерадикації лейкемічного клону, кінцевою метою якої є одужання пацієнта (алотрансплантація кісткового мозку, автотрансплантація кісткового мозку або стовбурових гемопоетичних клітин, іматініб (Глівек), препарати а-інтерферону (Інтрон А, Реальдирон, Роферон-А). Вибір лікування залежить від стадії захворювання, віку пацієнта, прогностичнихпоказників, наявності гістосумісного родинного донора

У закордонних клініках майже не застосовують бусульфан (мілєран, мієлосан), який в Україні є популярним у зв'язку з доведеним цитостатичним ефектом і невисокою вартістю лікування. Доза бусульфану призначається в залежності від числа лейкоцитів. При кількості лейкоцитів 150-200 Г/л призначають 6-8 мг бусульфану на добу. Коли кількість лейкоцитів знизиться до 100 Г/л, дозу препарата знижують до 4-6 мг/добу, а при зниженні кількості лейкоцитів до 40-60 Г/л добову дозу бусульфана зменшують до 2-4 мг. При зниженні числа лейкоцитів до 20-10 Г/л переходять на підтримуючу терапію (2 мг один раз в 7-10 днів). Підтримуючу дозу бусульфана індивідуально підбирають так, щоб число лейкоцитів утримувати на рівні 8-12 Г/л. Не можна починати лікування з бусульфану у хворих, яким планується проведення трансплантації кісткового мозку або стовбурових гемопоетичних клітин.

Після зниження рівня лейкоцитів до нормальних цифр хворих з групи високого ризику та молодих пацієнтів готують до алотрансплантації. При відсутності донора продовжують лікування гідроксисечовиною або проводять терапію іматінібом (Глівек), -інтерфероном (Інтрон А, Реальдирон, Роферон-А) з наступним розглядом варіанту проведення автотрансплантації кісткового мозку. При відсутності донора і неможливості проведення автотрансплантації продовжують лікування препаратами -інтерферону. Оптимальна добова доза -інтерферону призначається з розрахунку 5 млн/м2 щоденно.

Мієломна хвороба (Г.А.Алексеев- 1949р.) Хвороба Рустицького-Калера O.Kahler (1889р) Множинна мієлома - це моноклональний пухлинний процес з атипових плазмоцитів, розвиток якого пов'язаний з проліферацією та накопиченням імуноглобулін - секретуючих В-клітин.

Мієломна хвороба- це лімфопроліферативне захворювання, морфологічним субстратом якого є плазматичні клітини, що продукують патологічний імуноглобулін

Мієломна хвороба складає: 1% онкологічних захворювань; 10% всіх гемобластозів; Хворіють рідше люди жовтої раси; Частіше- негри.

Поширеність: Китай- 1.0 на 100000 населення; США (негри)- чоловіки- 9,9 жінки-6,7 Європа: Англія- 2,6 на 100000 населення, Швеція- 3.3 на 100000 населення

Мієломна хвороба- Захворювання людей, старших за 40 років, середній вік- 69 років. Молоді до 30 років- рідкість

За даними клініки Мейо (США) серед хворих моноклональними гамапатіями складають: 52% хворих неясного генезу; 12%-хворі на амілоїдоз; 33%-онкологічні хворі; 19%-мієломна хвороба.

Клінічна симптоматика: Синдром кісткової патології (оссалгії, пухлиноподібні - деформації кісток, компресійні переломи, “дірявий череп”, “симптом пробійника”, “бджолині соти”, “риб ячі хребці”, остеопороз).

Синдром білкової патології (гіперпротеїнемія, нормального -глобуліну, наявність М-градієнта при електрофорезі білків, стійка протеїнурія, розвиток амілоїдозу.

Мієломна нефропатія- (ХНН) особливості: немає нефротичного синдрому, асциту, гіперхолестеринемії, гіпертензії, альбуміни-нормальні, ).

Клінічні синдроми Вісцеральної патології- Гепатомегалія Спленомегалія Ураження системи кровотворення, Анемія; Панцитопенія; Прискорена ШЗЕ Підвищеної в язкості- порушення зору, порушення периферичного кровообігу. Неврологічні прояви- результат компресії і інфільтрації.

Клінічні синдроми інфекційні ускладненя Гіперкальціємічний синдром - остеолізис, нефрокальциноз

1. Анамнез: болі в кістках, радикулярні болі, зменшення росту, кровоточивість слизових, часті бактеріальні інфекції. 2. Огляд хворого: звернути увагу на колір шкіри та слизових, наявність геморагічного синдрому, зміни з боку опорно-рухового апарату (переломи, болючі утвори на кістках), зміни зі сторони нирок. 3. Лабораторне обстеження: загальний аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів, загальний аналіз сечі. Біохімічні дослідження: загальний білок сироватки крові, рівень креатиніну, сечовини,кальцію. 4. Інструментальне обстеження: флюорографія органів грудної клітки, рентгенографія хребта, черепа, здухвинних та інших кісток. Сонографічне дослідження. Особливості обстеження:

Діагностичні критерії мієломної хвороби Основні: 1. Плазматична інфільтрація кісткового мозку (кількість плазматичних клітин більше 15 %) 2. Моноклональна Ig-патія (сироватковий М-компонент та /або білок Бенс-Джонса у сечі) 3. Ураження плоских кісток та хребта (остеодеструкція, остеопороз) Допоміжні 1.Стійке та тривале збільшення ШОЕ 2. Різко виражене збільшення вмісту загального білка у сироватці крові 3. Гіперкальціемія 4. Гіпогаммаглобулінемія 5. Наростаюча анемія

СТАДІЇ МНОЖИННОЇ МІЄЛОМИ Перша стадія: Сукупність наступних ознак: рівень гемоглобіну більше 100г/л, гематокрит більше 32 % рівень Са у сироватці крові менше 3ммоль/л відсутність остеолізу або солітарне кісткове вогнище низький рівень М-компонента а) IgG менше 50 г/л б) IgA менше 30 г/л в) легкі ланцюги у сечі менше 4 г/добу

СТАДІЇ МНОЖИННОЇ МІЄЛОМИ Друга стадія: Сукупність наступних ознак: рівень гемоглобіну 85-100 г/л, гематокрит 25-32% рівень Са у сироватці крові 3ммоль/л наявність остеолізу рівень М-компонента а) IgG менше 50 г/л 50-70 г/л б) IgA менше 30 г/л 30-50 г/л в) легкі ланцюги у сечі менше 4-12 г/добу

СТАДІЇ МНОЖИННОЇ МІЄЛОМИ Третя стадія: Наявність одного або більше із наступних ознак: рівень гемоглобіну менше 85 г/л, гематокрит менше 25% рівень Са у сироватці крові більше 3ммоль/л виражений остеоліз високий рівень продукції М-компонента а) IgG більше 70 г/л б) IgA більше 50 г/л в) легкі ланцюги у сечі більше 12 г/добу

СХЕМА ПОЛІХІМІОТЕРАПІЇ МНОЖИННОЇ МІЄЛОМИ.