Презентація на тему:
біохімія печінки - проба

БІОХІМІЯ ПЕЧІНКИ ч. І. Метаболічна функція печінки

Основні функції печінки Підтримка постійної концентрації поживних речовин у крові; Екскреторна (виділення із жовчю холестерину, ЖК, продуктів порфіринового обміну, чужорідних сполук) Детоксикація екзо- і ендогенних токсинів Синтез білків, ліпопротеїнів плазми крові, креатину, 25-оксихолекальциферолу, гему, холестерину, сечовини, жовчних кислот Депонування заліза, інших металів, вітамінів А, Д, Е, В12, фолієвої кислоти

Основи фізіології печінки Більше 70% крові у печінку надходить через ворітну вену, решта - через печінкову артерію. По ворітній вені з кишечника до печінки потрапляє більшість поживних речовин (крім ліпідів, що транспортуються по лімфатичній системі)(рис - печінка з кров. судинами)

Біохімічні перетворення в печінці (узагальнена схема)

Роль печінки у вуглеводному обміні Регуляція синтезу і розпаду глікогену, що депонується у печінці Інші функції, пов язані з перетвореннями глюкозо-6-фосфату Глюконеогенез - утворення глюкози з лактату (напр., після інтенсивного м язового навантаження) гліцерину та амінокислот (зокрема, у проміжках між споживанням їжі)

Глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф) - ключовий проміжний продукт обміну вуглеводів Утворюється з глюкози, фруктози чи галактози під впливом ферментів гексо- та глюкокінази (у присутності Mg 2+) глюкоза + АТФ Г-6-Ф + АДФ Міститься у гепатоцитах, не виходячи із клітин у кров Глюкокіназа характерна лише для гепатоцитів. Вона має строгу субстратну специфічність щодо глюкози й є в 10 разів активнішою за гексокіназу Подальші перетворення Г-6-Ф залежать від потреб печінки й всього організму

Перетворення Г-6-Ф Синтез глікогену (глікогенез) - при підвищенні вмісту цукру у крові (норма - 3,33 - 5,55 моль/л) Перетворення на глюкозу (глюкогенез) - при зниженні цього показника* Надлишок Г-6-Ф, не використаний на гліко- чи глюкогенез, розщеплюється шляхом гідролізу до пірувату й далі - до ацетилкоферменту А; останній йде на синтез жирних кислот, жирів та холестерину Подальший розпад Г-6-Ф через цикл Кребса до СО2 і Н2О постачає клітинам печінки енергію Окислення Г-6-Ф в печінці у пентозофосфатному циклі - з утворенням НАДФН, необх. для відновлювальних синтезів у цитоплазмі і для реакцій мікросомального окислення. Пентозофосфати йдуть на синтез нуклеотидів та нуклеїнових кислот (наступний слайд)

Доля Г6Ф

Глікогенні хвороби

Основні ферменти синтезу глікогену

Основні ферменти розпаду глікогену

Дослідження вуглеводної функції печінки Метод галактозного навантаження Визначення вмісту у сироватці крові молочної, піровіноградної кислот та низки інших проміжних продуктів обміну вуглеводів.

Дослідження вуглеводного обміну. Толерантність організму до глюкози. Дослідження вуглеводного обміну у клініці починають з аналізу сечі на наявність цукру та кетонових тіл, а також визначають вміст глюкози у крові. Толерантність організму до глюкози визначають за глікемічними кривими при цукровому навантаженні. Суть проби цукрового навантаження: у пацієнта натще визначають рівень глюкози у крові, потім дають йому випити розчин глюкози ( 1 г/кг маси тіла у 200 мл теплої води) і через кожні 0,5 годин визначають рівень глюкози у крові. При оцінці побудованих глікемічних кривих звертають увагу на час максимального підйому, висоту цього підйому й час повертання концентрації глюкози до вихідного рівня. Для оцінки глікемічних кривих введено кілька показників, із яких найважливішим є коефіцієнт Бодуена: де А – рівень глюкози в крові натощак; В - максимальний вміст глюкози в крові після навантаження глюкозою. В нормі цей показник складає біля 50 %. Значення, що перевищують 80%, свідчать про серйозне порушення обміну вуглеводів Після вживання їжі спостерігається тимчасова гіперглікемія (збільшення вмісту глюкози у крові), яка не перевищує 8,4 ммоль/л ; при цьому рівень глюкози знижується вже через 1,5-2 години. При порушеннях вуглеводного обміну ( цукровий діабет, стероїдний діабет) аліментарна гіперглікемія перевищує цей показник і є більш тривалою, тобто має місце пониження толерантності до глюкози

Роль печінки в обміні ліпідів Синтез вищих жирних кислот Синтез тригліцеридів та ліпопротеїнів Синтез і розпад фосфоліпідів Синтез холестеролу і його ефірів, а також жовчних кислот Ліполіз тригліцеридів Окислення жирних кислот Синтез кетонових тіл

Роль печінки в синтезі плазмених пре-бета-ліпопротеїнів (ЛПДНГ) та альфа-ліпопротеїнів (ЛПВГ)

Синтез фосфоліпідів Необхідні компоненти нейтральних жирів - гліцерин, жирні кислоти; неорганічний фосфат і азотисті основи - напр., холін у випадку фосфатидилхоліну. При недостачі останніх - жирова інфільтрація печінки внаслідок відкладання в органі нейтрального жиру, яка надалі може спричинити розвиток жирової дистрофії печінки Ліпотропні речовини (напр., метіонін) сприяють утворенню холіну і застосовуються для лікування подібних станів. На цьому грунтується доцільність вживання при зазначених патологіях сиру - він містить білок казеїн, багатий на залишки метіоніну

Синтез холестеролу (Х) Синтезується із ацетил-КоА Частина новосинтезованого Х виділяється у складі жовчі; інша частина перетворюється на жовчні кислоти (ЖК) або застосовується у позапечінкових тканинах на синтез стероїдних сполук, зокрема, гормонів В нормі Х, що нерозчинний у воді, тримається у жовчі в розчиненому стані через присутність в ній ЖК та фосфатидилхоліну, які утворюють мішані міцели При нестачі ЖК та фосфатидилхоліну (або при надлишковому вмісті Х) Х випадає у осад і сприяє утворенню жовчних каменів.

Жовчні камені 80% - холестеролові й мішані; 20% - пігментні Холестеролові й мішані камені містять понад 50% моногідрату холестеролу, додатки Са-солей, жовчних пігментів, білків, жирних кислот Пігментні камені складаються головним чином з Са-білірубінату і містять менше 20% холестеролу

Типи жовчних каменів А - холестеринові камені жовчного міхура; Б - чорний пігментний камінь жовчного міхура В - коричневий пігментний камінь жовчного міхура

Властивості жовчних каменів Розміри каменів - від пісчинок до кількох см Можуть бути міцними або у вигляді “замазки” Поверхня - гладенька або із тріщинами чи шипами Камені мають внутрішнє ядро, що складається із білка і забарвлене жовчним пігментом; воно оточене шарами холестеролу й білірубінату Са, які чергуються. Найчастіше жовчні камені утворюються у жовчному міхурі (т. зв. калькульоз жовчного міхура, або холелітіаз), рідше - у жовчних протоках печінки - холедохолелітіаз.

Механізми утворення холестеролових каменів 1 стадія: утворення літогенної жовчі Зростання секреції Х в жовч (причини - надлишкове потрапляння Х із їжею, вживання низки ліків; зростання активності бета-окси-бета-метилглутарил-КоА-редуктази - швидкістьлімітуючого ферменту біосинтезу Х в печінці; зростання поглинання печінкою Х з крові) генетичні дефекти у контролі секреції Х порушення перетворення в печінці Х на жовчні кислоти, що збільшує відношення Х/ ЖК, за яким оцінюють літогенність жовчі порушення ентерогепатичної циркуляції ЖК (напр., при при захворюваннях кишечника, резекції) зменшення активності 7-альфа-холестерол-гідроксилази печінки - швидкістьлімітуючого ферменту синтезу первинних ЖК зменшення пулу ЖК через посилене переміщення ЖК з тонкого кишечника у товстий

Механізми утворення холестеролових каменів 2 стадія: нуклеація Сильно зростає у літогенній жовчі Відбувається внаслідок дії факторів пронуклеації (муцин, деякі немуцинові глікопротеїни) або через дефіцит факторів антинуклеації (аполіпопротеїни АІ і АІІ, ін.) Результатом є наступне утворення кристалів

Механізми утворення холестеролових каменів 3 стадія: порушення моторної функції жовчного міхура Якщо жовчний міхур випорожнює всю літогенну чи кристалвмісну жовч повністю, камені неспроможні рости Високий відсоток пацієнтів з каменями мають відхилення у випорожненні жовчного міхура Порушення моторної функції жовчного міхура часто виявляються при вагітності і щезають після народжування

Інші фактори, що сприяють формуванню жовчних каменів Холестеролові й мішані камені Демографічні й генетичні фактори (часто зустрічаються у індіанців Північної Америки, Чілі, рідше - в Азії, Японії; є спадкові випадки) Втрата ваги (мобілізується Х тканин, що веде до зростання секреції у жовч Х - у 10-20% людей із швидкою втратою ваги через дуже низькокалорійну дієту) Надлишок жіночих статевих гормонів (естрогени стимулюють печінкові рецептори до ліпопротеїнів і збільшують поглинання харчового Х) Похилий вік (зростає секреція Х в жовч; знижується пул ЖК; порушення моторної функції жовчного міхура) тривале парентеральне травлення первинний біліарний цироз, хронічний внутрішньопечінковий холестаз пошкодження спинного мозку

Інші фактори, що сприяють формуванню жовчних каменів Пігментні камені Демографічні й генетичні фактори ( більше випадків у мешканців Азії, зокрема, в сільській місцевості); хронічний гемоліз (зі зростанням кон югованого білірубіну в жовчі) з одночасною декон югацією надлишку розчинного моно- і диглюкуроніду білірубіну - спонтанною чи опосередкованою активністю бета-глюкуронідази алкогольний цироз хронічна інфекція жовчовивідного тракту, паразитарна інвазія (також пов язані зі зростанням активності бета-глюкуронідази) похилий вік

Схема наслідків жовчокам яної хвороби

Утворення кетонових тіл Кетонові тіла - це ацетооцтова, бета-оксимасляна кислоти й ацетон Утворюються лише в печінці з ацетил-КоА Норма вмісту кетонових тіл у плазмі крові - не більше 30 мг/л З печінки током крові доставляються у інші тканини, зокрема, у мозок, м язи, міокард, нирки, де (але не в печінці!!!) окислюються за участю відповідних ферментів При тривалому голодуванні кетонові тіла стають для цих органів, зокрема, для мозку, основним джерелом енергії Фізіологічний кетоз - збільшення рівня кетонових тіл у плазмі крові при голодуванні до 2 ммоль/л Патологічний кетоз - при важких формах цукрового діабету, до 20-30 ммоль/л Причини кетозів - посилена мобілізація жирних кислот із депо із супутнєю недостачею оксалоацетату, внаслідок чого ацетил-КоА не включається у цикл Кребса, а використовується на синтез кетонових тіл

Схема синтезу кетонових тіл

Роль печінки в азотистому обміні Синтез білків плазми крові (всі альбуміни, 75-90% альфа-глобулінів, 50% бета-глобулінів) утворення сечовини й сечової кислоти, холіну, креатину транс- і дезамінування амінокислот єдине місце синтезу низки факторів зсідання крові - протромбіну, проакцелерину, проконвертину, фібриногену, а також ферменту холінестерази

Деякі аспекти азотистого обміну в печінці в умовах патологічних станів Зниження синтезу білків (у тому числі й білків плазми крові, що спричиняє зниження онкотичного тиску плазми крові, розвиток набряків). Діагностично важливі білки - плазматичні трансферин, альбумін, протромбін, холінестераза. Зростання вмісту в крові й сечі вільних амінокислот внаслідок порушення процесів їх дезамінування (норма - 2,9-4,3 ммоль/л; при тяжких ураженнях печінки - до 21 ммоль/л - аміноацидурія) При захворюваннях печінки, за яких в гепатоцитах знижується вміст АТФ, порушується енергозалежний процес синтезу сечовини (фермент заключної стадії цього процесу - аргіназа - є виключно у печінці). Діагностичне значення - показник N сечовини до аміноазоту; норма - 2:1; тяжкі патології - 1:1. При голодуванні менш функціонально важливі білки печінки розпадаються, а з амінокислот синтезуються більш необхідні За недостатнього надходження замінних амінокислот із їжею вони також синтезуються у печінці.

Роль печінки у пігментному обміні Розпад гемоглобіну з утворенням непрямого (некон югованого) білірубіну (БР) (окрім печінки, частково відбувається у клітинах селезінки й кісткового мозку, а звідти в комплексі з альбуміном (2:1) переноситься кров ю до печінки Непрямий БР кон югує з глюкуроновою кислотою з утворенням прямого (кон югованого) БР Прямий БР і невелика кількість непрямого із жовчю надходять у кишечник, де з нього утв. мезобілірубін, а згодом - уробіліноген (УГ), а з УГ - уробілін (У) Частина УГ через портальну вену потрапляє у печінку і розщеплюється, не потрапляючи до загального кровотоку і в сечу Основна кількість УГ з тонкого кишечника потрапляє у товстий, де відновлюється до стеркобіліногену (СГ), а з нього - стеркобілін (С) У і С виділяються із калом; в сечі - слідова кількість (біля 1% - 4 мг/добу)

Непрямий і прямий білірубін: Для визначення БР у крові застосовують реакцію з діазореактивом, в результаті якої утворюється продукт рожево-червоного кольору Cуть методів визначення білірубіну, зоснованих на реакції з діазореактивом: БР при взаємодії з діазотованою сульфаніловою кислотою утворює азобілірубіновий комплекс рожево-пурпурного кольору. Інтенсивність забарвлення пропорційна вмісту БР у сироватці крові. Непрямий білірубін - це некон югований БР: він утворює з діазореактивом забарвлені продукти лише при додаванні спирту, який звільнює БР із комплексу з альбуміном (непряма реакція), оскільки переважна частина некон югованого БР зв язана із білком плазми крові Кон югований білірубін є прямим, оскільки утворює забарвлені продукти з діазореактивом одразу (пряма реакція) Непрямий некон югований БР поганорозчинний у воді, легко адсорбується на білках плазми, не може долати нирковий бар єр, є токсичним для головного мозку. Визначення вмісту загального БР та його фракцій використовують для диференційної діагностики жовтяниць різної етіології

Типи жовтяниць: патологічні Гемолітична - спричинена посиленим розпадом еритроцитів і гемоглобіну. Непрямий білірубін, що утворюється в надлишку, не встигає кон югувати. В плазмі крові зростає загальний БР за рах. непрямого; в калі - надлишок С, а в сечі - У Печінкова - спричинена деструкцією гепатоцитів, через що порушується екскреція прямого БР в жовчні капіляри, і він надходить безпосередньо у кров. В плазмі крові зростає прямий і непрямий БР, порушується здатність гепатоцитів утилізувати УГ, через що він з являється у загальному кровотоці і в сечі Обтураційна - спричинена механічним порушенням жовчовиділення. У плазмі крові зростає прямий БР, в меншому ступені - непрямий; знижується вміст С у калі (повна відсутність - ахолічний стул). Вихід кон югованого, добре розчинного у воді БР надає сечі кольору пива.

Типи жовтяниць: спадкові Пов язані з недостатністю низки ферментів Жовтяниця при синдромі Жильбера-Мейленграхта - гетерогенна група зрушень, спричинених як блокуванням синтезу УДФ-глюкуронілтрансферази - фермента. що відповідає за кон югацію БР, так і порушенням здатності гепатоцитів до поглинання БР із крові (в останньому випадку - абсорбційна жовтяниця) Жовтяниця при синдромі Криглера-Найяра - спричинена недостатністю синтезу УДФ-глюкуронілтрансферази (кон югаційна жовтяниця) Синдроми Дабіна-Джонсона і Ротора - порушення екскреції БР з гепатоцитів у жовч (екскреційна жовтяниця)

Типи жовтяниць: жовтяниці новонароджених Фізіологічна - пояснюється посиленим розпадом гемоглобіну та тимчасовою недостатністю функцій печінки (зокрема, недостатність ферменту кон югації БР - УДФ-глюкуронілтрансферази). Виявляється у 80% новонароджених, розвивається на 2-3- день життя, щезає - через 1-2 тижні Гемолітична - в основі - гемолітичний процес, що виникає ще до народження через наявність резус-фактору у плода і його відсутність у матері. Фетальний гепатит - вроджений, виникає ще на 4-му місяці внутрішньоутробного розвитку. В його утворенні відіграють роль: вірусні інфекції ( ЦМВ, простий герпес, ін.), бактеріальні інфекції (стафілококи, стрептококи, вродж. сифіліс, ін.), інвазія простішими (токсоплазмоз), токсичні речовини