Презентація на тему:
ЗБУДНИКИ ВІРУСНИХ ГЕПАТИТІВ

Кафедра медичної біології, мікробіологїї, вірусології та імунології Проф. С.І. Климнюк ЗБУДНИКИ ВІРУСНИХ ГЕПАТИТІВ

ЧОМУ ПЕЧІНКА ТАКА ВАЖЛИВА ДЛЯ ОРГАНІЗМУ? Розкладає і видаляє з організму шкідливі субстанції, такі як алкоголь або хімічні отрути Виробляє холестерин Синтезує хімічні субстанції, які спричиняють згортання крові Виробляє жовч, яка допомагає в травленні Синтезує нові білки ( необхідні для приросту тіла і загального здоров’я) Контролює об'єм крові Містить і контролює резервний запас заліза, вітамінів, цукру, жирів та інших мінералів, які ми споживаємо з їжею і робить їх доступними для організму при необхідності Печінка це головне джерело тепла організму

Узагальнено відомості про 531 епідемію вірусного гепатиту. Найбільші з них пов’язані з війнами. Одна з перших епідемій спалахнула в англійських військах в кінці XVII ст. Війни Наполеона також відмічено рядом епідемій, особливо під час перебування військ у Прусії та Польщі. Під час першої світової війни епідемії гепатиту спостерігались в усіх країнах, число людей, що захворіли, сягало сотен тисяч чоловік (пандемія). Друга світова війна (1939-1945 р.р.) також супроводжувалась пандемією гепатиту, яка охопила практично весь світ.

Комітет експертів ВООЗ увів офіціальну номенклатуру гепатитів, позначивши інфекційний (фекально-оральний) гепатит як гепатит А, а сироватковий - як гепатит В. Незабаром з’явились повідомлення про вірусні гепатити, які не вкладались в рамки цієї класифікації і які отримали спочатку назву гепатиту “ні А ні В”. На сьогоднішній день розшифровано структуру ще трьох збудників гепатитів: С (ВГС, HCV - hepatitis С virus), D (ВГD, HDV- hepatitis D virus), E (ВГЕ, HEV - hepatitis Е virus), G (ВГГ, HGV – hepatitis G virus). Дискутується роль вірусів Sen і ТТ.

Віруси гепатитів Вірус Родина/рід Геном Інкубаційний період Мехнізм передачі Вакцина HAV Picornaviridae / Hepatovirus 72 27-30 нм, “+”, однониткова лінійна РНК 15-40 днів Найчастіше фекально-оральний Є HBV Hepadnaviridae / hepadnavirus 142 нм, подвійна, циркулярна ДНК 50-180 днів Найчастіше ін’єкційний Рекомбінантна субодинична вакцина HCV Flaviviridae/ hepacivirus 30-50 нм “+”, однониткова лінійна РНК 14-28 днів Найчастіше ін’єкційний Немає HDV Некласифікований 35-40 нм “+”, однониткова лінійна РНК 50 180 днів Парентераль-на передача Немає HEV Caliciviridae 27 34 нм “+”, однониткова лінійна РНК 6 тижнів Фекально-оральний Немає

HEPATITIS A VIRUS Єдиний вірус гепатиту, що культивується на культурах клітин людини і мавп. Вірус Гепатит A Родина Picornaviridae Рід Hepatovirus Віріон 27 nm ікосаедр Суперкапсид Немає Геном ssRNA Величина геному 7,5kb Стабільність Стійкий до кислот, ефіру і t ºC Передача Фекально-оральний Частота розповсюдження Висока Фульмінантна форма Рідко Хронізація процесу Ніколи Онкотрансформація Немає

Схема будови вірусу гепатиту А (HAV)

Організація геному HAV

Репродукція вірусу гепатиту A

РEЗИСТEНТНІСТЬ Вірус відрізняється від ентеровірусів більш високою стійкістю до дії фізичних та хімічних чинників. Тому вірус довгий час зберігається у воді, харчових продуктах, стічних водах та інших об’єктах зовнішнього середовища. Він витримує хлорування впродовж 30 хв, і довго зберігається при заморожуванні контамінованого матеріалу. Інактивація вірусу гепатиту А (HAV) проходить при автоклавуванні (120 C) упродовж 20 хвилин, при дії сухого жару (180 C) - упродовж 1 години.

Фекально-оральний: Контаміновані продукти, вода Тісні контакти: господарство, статеві контакти, центри догляду за дитиною Ін’єкційний через кров (рідко): ін’єкції ліків, переливання крові Передача HAV Епідемія в Шанхаї (1988) – захворіло 300000 чол. внаслідок вживання устриць

Патогенез

Патогенез HAV HAV реплікується повільно в тканинах печінки без вираженого цитопатичного ефекту. Жовтяниця – результат пошкодження печінки Визначаються антитіла, є ознаки клітинно-опосередкованого імунітету

Гепатит A – Клінічні ознаки Інкубаційний період: У середньому 30 днів Коливання 15-50 днів Жовтяниця в різних

Концентрація Hepatitis A Virus у рідинах тіла Фекалії Сироватка Слина Сеча Рідини тіла Число вірусів в 1 мл 100 102 104 106 108 1010

Жовтяниця

Маркери вірусного гепатиту А

Другий випадок передбачає використання геному вірусу вісповакцини для вмонтовування генів, які кодують протективні антигени або нуклеотидних послідовностей, що кодують протективні детермінанти Для специфічної активної профілактики використовують інактивовані формаліном, адсорбовані на гідроокису алюмінію вакцини HAVRIX, VAQTA

Частота носійства HBsAg WHO Понад 300 млн осіб є носіями HBV

HEPATITIS B VIRUS Вірус Гепатит B Родина Hepadnaviridae Рід Orthohepadnavirus Віріон 42 нм, сферичний Суперкапсид Є (HBsAg) Геном Подвійна нитка ДНК Величина геному 3,2 kb Стабільність Чутливий до рН, ефіру Передача Парентеральний шлях Частота розповсюдження Висока Фульмінантна форма Рідко Хронізація процесу Часто Онкотрансформація Так

Вірус гепатиту В Під електронним мікроскопом розрізняють три типи вірусних часточок: сферичні діаметром 22 нм і тубулярні діаметром 22 нм, але різної довжини. Антигенно вони ідентичні – містять поверхневий антиген вірусу. Третій тип це повноцінний вірус, який має нуклеокапсид і суперкапсид. Його діаметр - 42 нм. ДНК – циркулярної конфігурації, один - зовнішній мінус ланцюг кільцевий, другий - внутрішній плюс ланцюг, короткий, має розрив, з ним пов’язана вірусна ДНК полімераза, яка володіє ДНК залежною ДНК полімеразною і РНК залежною зворотньою транскриптазною функціями. Вона відновлює розірвану ділянку ДНК, яка стає повноцінною двохспіральною ДНК. Частки Дейна. Філаментозні частки – вірусний капсидний білок.

Віруси гепатиту В

Організація вірусного геному. S (pre-S і S гени, поверхневий антиген), P (полімераза), X (регуляторні гени), C (серцевинний антиген)

gene P AgHBe AgHBc AgHBs DNA Polimerase ГЕНОМ HBV

Основні гени вірусу: S, С, Х, Р. Ген S кодує поліпептиди HBsAg Ген С кодує білки нуклеокапсиду HBсAg і HBеAg Ген Х є активатором усіх генів ГБВ, а також клітинних промоторів, кодує білок Х. Ген Х був знайдений в ядрах клітин гепатокарциноми. У цих хворих виявляють і антитіла до білку гена Х. Ген Р, який охоплює 80 % “ - ланцюга геному і частково перекриває усі інші гени, кодує полімеразу, якій притаманні три ензиматичні функції (ДНК полімерази, зворотньої транскриптази і рибонуклеази).

Антигенна будова. Поверхневий антиген, зовнішній білок вірусів (HBsAg). За морфологічними, фізико-хімічними та імунологічними властивостями неоднорідний. Виявлено три типи структур HBsAg: сферичні (діаметром 22 нм), тубулярні (діаметром 22 нм і завдовшки 200-400 нм) і великі сферичні (діаметром 42 нм), які є віріонами ВГВ. HBsAg виявляють практично в усіх біологічних рідинах людини.

У складі HBsAg є ряд детермінант, за допомогою яких виділяють 10 субтипів цього антигену. Поверхневий – HBsAg – містить два різних антигенні компоненти: загальний групоспецифічний a антиген і дві пари типоспецифічних антигенів d-y і w-r. Таким чином розрізняють чотири антигенні підтипи вірусу: adw, adr, ayw, ayr. У нуклеокапсиді містяться HBсAg і HBеAg Описано також інші антигенні специфічності - f, g, j, n, t, x.

HBcAg - серцевинний антиген, входить до складу нуклеокапсиду ВГВ. Цей антиген виявляється в ядрах гепатоцитів людей, хворих на гострий або хронічний гепатит В. HBeAg - виявлено у цитоплазмі та ядрах гепатоцитів інфікованих ВГВ людей. HBeAg знаходиться між зовнішньою оболонкою, утвореною HBsAg та HBcAg. Він - ензим з ДНК-полімеразною активністю (поліпептид з молекулярною масою 19 кД). Антитіла до нього нейтралізують як HBcAg, так і HBeAg.

Репродукція Hepatitis B virus From Murray et. al., Medical Microbiology 5th edition, 2005, Chapter 66, published by Mosby Philadelphia,,

Епідеміологія захворювання Джерело вірусів - людина. Основним резервуаром є “здорові” вірусоносії, число яких перевищує 300-500 млн чоловік, а також хворі на жовтяничну або безжовтяничну форму гепатиту.

Провідний механізм передачі – парентеральний (інокуляційний), другорядний – фекально-оральний, рідко - трансплацентарний (вертикальний). Не виключається й статевий шлях зараження. Інкубаційний період коливається від 50 до 180 днів.

Аналіз різних комбінацій серологічних маркерів під час ВГВ HBsAg HBeAg Анти-HBc Анти- HBe Анти-HBs Аналіз одержаних результатів Інфек-ційність крові + - - - - Гостра стадія ВГВ або хронічне носійство ++ + + - - - Інкубаційний період і рання гостра стадія ++ + + + - - Гострий гепатит або хронічне носійство ++ + - + + - Пізня стадія гострого гепатиту В або хронічний гепатит + - - + + + Одужання після гострого гепатиту - - - + - + Одужання після перенесеного в минулому ГВ -

Аналіз різних комбінацій серологічних маркерів під час ВГВ HBsAg HBeAg Анти-HBc Анти- HBe Анти-HBs Аналіз одержаних результатів Інфек-ційність крові - - - - + Після імунізації, після контакту (повторного) з HBsAg , без розвитку інфекції, видужання після перенесеного в минулому ГВ - - - + - - Одужання після перенесеного в минулому ГВ, без виявлення анти-HBs, рання стадія одужання або хронічна інфекція +

ДЕЯКІ БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ВІРУСІВ ГЕПАТИТІВ Характери-стика вірусу ВГА ВГВ ВГС ВГD ВГЕ Стійкість у зовнішньому середовищі Стійкий Дуже стійкий Нестій-кий Нестій-кий Нестійкий Спосіб передачі Фекально-оральний Шприце-вий Шприце-вий Шприце-вий Фекально-оральний Розмноження: in vitro in vivo Так Так Ні Так Так Так Ні Так Ні Так Персистування у печінці Ні Так Так Так Ні Позапечінкова реплікація Так Так Невідомо Ні Так Канцероген-ність для печінки Ні Так Так Ні Ні

Хронічна інфекція

Маркери гострого гепатиту В

МАРКЕРИ ГЕПАТИТУ В:

Практика HBsAг Н. HBcAт Н. HBsAт Н. HAV-IGM Н. HCV Н. Немає вірусів гепатиту.

HBsAг Н. HBcAТ (TOTAL) Є. HBsAТ Є. HAV-IGM Н. HCV Н. Перенесена інфекція. Практика

HBsAg Н. HBcAт Н. HBsAт Є. HAV-IGM Н. HCV Н. ІМУНІЗАЦІЯ. Практика

HBsAg Є. HBcAТ Є. HBsAB Н. HAV-IGM Н. HCV Н. ГОСТРА АБО ХРОНІЧНА ІНФЕКЦІЯ. IgM ПОЗИТИВНІ, ЯКЩО ГОСТРА ІНФЕКЦІЯ Практика

HBsAg Є. HBcAт Є. HBsAт Н. HAV-IgM Є. HCV Є. Коінфекція з HBV, HAV, HCV Практика

HBsAg Є. HBcAТ Є. HBsAТ Є. HAV-IgM Н. HCV Н. Перенесене інфікування з одужанням, і реінфекція, що може бути хронічною Практика

Порівняльна характеристика гепатитів А і В Характеристика Гепатит А Гепатит В Тривалість інкубаційного періоду 15-40 днів 50-180 днів Джерело інфекції Людина, можливо, примати Людина, можливо, примати Сезонність Частіше восени і взимку Цілий рік Вікові групи Частіше у дітей У всіх вікових групах Жовтяниця Значно частіше у дорослих Частіше у дорослих Вірус у крові 2-3 тижні до хвороби- 1-2 тижні після одужання Декулька тижнів до хвороби – місяці й роки після одужання

Порівняльна характеристика гепатитів А і В Характеристика Гепатит А Гепатит В Вірус у фекаліях 2-3 тижні до хвороби- 1-2 тижні після одужання Рідко присутній або у невеликій кількості Розмір вірусу 27-32 нм 42 нм Діагностика базується на Тести функціонального стану печінки, клінічні симпитоми, анамнез Тести функціонального стану печінки, клінічні симпитоми, анамнез, наявність HBsAg у крові Ефективна вакцина Немає Є

Етапи скидання рукавичок

Під час щеплень використовуються одноразові шприци, безголкові інжектори.

Для специфічної профілактики існують вакцини першого покоління, які одержують з плазми крові хронічних носіїв HBsAg. До розробки вакцин другого покоління можна підійти шляхом отримання субодиничної (корпускулярної) вакцини або генноінженерним їх конструюванням. Субодиничні вакцини виготовляються в багатьох країнах (Франція, США, Японія, Нідерланди, Польща, Китай, Нігерія). Найвідомішими комерційними препаратами є вакцина Hevac B (Франція) і Heptavac B (США), Engerix-B, Recombivax HB

Особам, які мали контакти з ВГВ, крім активної імунізації слід вводити людський імуноглобулін проти гепатиту В.

Терапевтичні препарати Імуномодулятори Аналоги нуклеозидів Interferon Lamivudine Thymosin Adefovir dipivoxil Emtricitabine Entecavir L-dT/ L-dC Clevudine Famciclovir

Гепатит C: Світова проблема США 3-4 млн Півд. Америка 12-15 млн Африка 30-40 млн Південно-східна Азія 30-35 млн Австралія 0.2 млн Західна Європа 5 млн 170-200 млн носіїв Східна Європа 10 млн Далеко-східна Азія 60 млн

Характеристика вірусів гепатиту С Вірус Гепатит C Родина Flaviviridae Рід Hepacivirus Віріон 60 нм, сферичний Суперкапсид Є Геном Однониткова РНК Розмір геному 9,4 kb Чутливість Чутливий до ефіру, кислоточутливий Передача Парентеральний Фульмінантні форми хвороби Рідко Хронізація Часто Онкогенні властивості Так

Модель HCV Суперкапсид Капсид РНК Глікопротеїн E2 Глікопротеїн E1

Структура РНК HCV Structural Non-Structural Structure Processing Replication 5' UTR IRES, Translation Transcription, Replication IRES = internal ribosomal entry site; UTR = untranslated region; C = nucleocapsid core; E1 = envelope protein 1; E2 = envelope protein 2; NS = non-structural 3' UTR

Порівняльна характеристика ВГС та вірусів тварин і рослин дала змогу деяким дослідникам висловити припущення щодо його походження: або ВГС є рекомбінантом тваринних і рослинних вірусів, або він - проміжний вірус, здатний інфікувати як одних, так і інших. Культивування: гепатоцити, Т-лімфоцити Реплікація in vivo: в цитоплазмі гепатоцитів і лімфоцитів людини та приматів

Схема репродукції HCV

Основним джерелом цієї інфекції є хворі на гострий гепатит С із безжовтяничним перебігом та хворі на хронічний гепатит С. Інкубаційний період ГС - в середньому 3-7 тижнів Основний шлях передачі – парентеральний. Це хвороба ін’єкційних споживачів психотропних наркотичних препаратів; хворих, які потребують переливання крові та її препаратів; хворих, що перебувають на гемодіалізі тощо.

Можливі шляхи передачі HCV

Фактори ризику інфікування гепатитом C 20% 10% 5% 55% 10% СІН споживачі кокаїну Особи, які мають інфікованого статевого партнера або велику кількість партнерів Професійне інфікування, гемодиаліз, вертикальный Не визначений http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c_training/edu/transmission modes; 2000

Стадії розвитку гепатиту С

Групи ризику щодо гепатиту С Реципієнти антигемофільного фактору до 1987 - 75–90 % Ін’єкційні наркомани - 70–85 % Хворі на гемодіалізі - 10 % Особи з > 50 cтатевими партнерами - 10 % Реципієнти крові до 1990 - 5 % Діти, народжені від інфікованих матерів - 5 % Довготривалі статеві стосунки з HCV-позитивними партнерами - 1 – 5 % Працівники охорони здоров’я після уколу голками - 1 – 2 %

Методи терапії гепатиту С R803 Rigel Amantadine Endo Labs Solvay Multiferon Viragen Omega IFN Biomedicine ISIS 14803 Isis ANA245 ANADYS Albuferon Human Genome Sciences VX-950 Vertex HCV-086 ViroPharma/ Wyeth Phase III Phase II Phase I Viramidine Valeant Zadaxin SciClone Infergen/gamma IFN InterMune Oral IFN alpha Amarillo Biosciences NM283 Idenix JTK 003 AKROS Pharma HCV/MF59 Chiron SCH-6 Schering Civacir NABI HepX-C XTL IDN-6556 Idun VX-497 Vertex Ceplene Maxim Time to Market E-1 Innogenetics IP-501 Indevus REBIF Ares-Serono

Характеристика вірусів гепатиту D Вірус Гепатит D Родина Некласифікований Рід Deltavirus Віріон 35 нм, сферичний Суперкапсид Так, HBsAg Геном Однониткова (-) РНК Розміри геному 1,7 kb Стабільність Кислоточутливий Передача Парентеральний Фульмінантні форми Часто Хронізація Often Онкогенні властивості ?

Поширення гепатиту D

HDV

Типи інфекції HDV Коінфекція гостра інфекція HBV і HDV часто проявляється фульмінантною формою (70 % випадків - цироз)

Типи інфекції HDV Суперінфекція Результат інфікавання HDV носіїв HBsAg (хронічний гепати В) Може виникнути в будь-який час при хронічній формі хвороби Часто супроводжується виникненням швидкопрогресуючого підгострого або хронічного гепатиту

Маркери гострого гепатиту D (коінфекція)

Маркери гострого гепатиту D (суперінфекція)

HDV - Коінфекція

HDV - Суперфінфекція

Вірус гепатиту Е РНК Virus Hepatitis E Родина Caliciviridae Рід Некласифікований Віріон 30-32 нм, iкосаедричний Суперкапсид Немає Геном Однониткова РНК Розміри геному 7,6 kb Стабільність Термостабільний Передача Фекально-оральний Домінування Регіонарне Фульмінантні форми При вагітності Хронізація Ніколи Онкогенні властивості Немає Вірус не культивується у клітинних культурах

Вірус передається, як і HАV, за допомогою фекально-орального механізму, найчастіше з питною водою, забрудненою стоками. Доведено, що він може передаватись під час побутового спілкування людей. Епідеміологічна особливість цього вірусу полягає в тому, що він уражає здебільшого людей молодого і середнього віку, тоді як HАV - дітей до 14 років. Епідемічний гепатит Е спостерігається в тих регіонах земної кулі, де більшість мешканців інфікується ВГА ще у перші роки життя. Клінічна особливість ГЕ - тяжкий перебіг хвороби з високою летальністю (20-40 %) серед вагітних жінок, особливо в останньому триместрі вагітності. Характерною ознакою хвороби на відміну від інших гепатитів є холестаз. HEV розповсюджується від людини до людини при контакті з меншою вірогідністю, ніж гепатит А. Для попередження спалахів гепатиту Е, як правило, достатньо проводити відповідну обробку нечистот і води.

Вірус гепатиту G - HGV Родина Flaviviridae Форма сферична, діаметр – 40-50 нм, + РНК Тип симетрії - ікосаедричний Суперкапсид, покритий шипиками. Вірус не культивується на культурах клітин, в організмі лабораторних тварин. Шимпанзе не сприйнятливі до HGV Гепатит G – антропонозна кров’яна інфекція. Джерело інфекції є хворі на гострий або хронічний гепатит та здорові вірусоносії. РНК HGV виявляється в сироватці та плазмі крові, в мононуклеарних клітинах крові, слині, спермі. Основний шлях передачі – парентеральний. Основні чинники передачі вірусу є кров та її препарати. Подібний до гепатиту С. Викликає хронічну інфекцію, а не гостру

Гепатити TTV і SEN Розміри TTV і SEN – 30-50 нм Віріони сферичної форми, не мають ліпідної оболонки. Геном TTV і SEN – одноланцюгова кільцева ДНК Епідеміологічні дані свідчать про множинність механізмів та шляхів передачі TTV і SEN. Гемотрансфузія є головним шляхом передачі вірусів здоровим реціпієнтам. Можлива передача при введенні наркотиків, а також перинатальна – від інфікованої матері до дитини. Можливий і фекально-оральний механізм передачі.

Кінець