Презентація на тему:
КОМПЮТЕРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ: КВАНТОВО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АСПЕКТ НМУ ім. О.О. Богомольця

КОМП’ЮТЕРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ: КВАНТОВО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АСПЕКТ НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології Т.Ю. Небесна Науковий керівник – член-кор. НАН і АМН України, д.м.н., проф. І.С. Чекман *

Загальні тенденції на світовому фармацевтичному ринку: витрати зростають, кількість вдалих оригінальних розробок знижується KM Soft

Розробка оригінального лікарського засобу – унікальний мультидисциплінарний процес, спрямований на створення нового терапевтичного агента з максимально корисними і безпечними властивостями. витрати на синтез і скринінг біологічно активних речовин, доклінічні, клінічні дослідження, витрати на маркетингові дослідження та рекламу складають 400 – 650 млн. американських доларів; тривалість перерахованих робіт – 12 – 15 років; з 10 000 речовин з потенційною терапевтичною активністю лише 1 проходить весь шлях до впровадження в клінічну практику. KM Soft

Причини невдач, з якими стикається дослідник в процесі впровадження в медичну практику оригінальних ліків: недосконалі фармакокінетичні та біофармацевтичні показники – 40% відсутність належної ефективності – 30% токсичність – 21% комерційні чинники – 9%. KM Soft

Традиційний шлях розробки оригінального препарата Ідентифікація хвороби Виділення білка, пов’язаного з хворобою (2-5 років) Пошук ефективного антагоніста для даного білка (2-5 років) Доклінічні дослідження (1-3 роки) Виробництво пробних партій Клінічні дослідження (2-10 років) Реєстрація препарату (2-3 роки) KM Soft

Впровадження сучасних технологій в розробку ліків За останні декілька років з’явилися «революційні» технології : Генні чипи, геноміка Біоінформатика і молекулярна біологія Банки білкових структур Високоефективний скринінг і аналіз Скринінг в віртуальних лабораторіях Докінг Комбінаторна хімія In-vitro ADME тестування Як це використовується в фармакології? KM Soft

Ідентифікація хвороби Геноміка, протеоміка Високоефективний скринінг Молекулярне моделювання Віртуальный скринінг Комбінаторна хімія IN VITRO та IN SILICO ADME моделі Скринінг до 100000 потенційних антагоністів даного білка в день Використання комп’ютера для передбачення активності Клітинні та комп’ютерні моделі витісняють тестування на тваринах KM Soft

KM Soft

KM Soft

Хемоінформатика – комп’ютерне передбачення біологічної активності речовин KM Soft

З’ясування залежності між хімічною будовою речовини, їх фізико-хімічними властивостями та біологічною активністю (Quantitative Structure-Activity Relationship) – один із шляхів підвищення ефективності та зниження вартості розробки оригінальних лікарських засобів. QSAR вимагає максимально детальної інформації про тривимірну структуру як біологічно активних речовин, так і молекул-мішеней людського організму. KM Soft

Найбільш значні успіхи природничих наук, що дали змогу досліджувати структуру біомолекул: вдосконалення рентгеноструктурного аналізу – дослідження тривимірної структури кристалізованих речовин; розробка спектроскопії ядерного магнітного резонансу – дослідження речовин в розчині; генна інженерія – синтез великої кількості субстратів для хімічних та фізико-хімічних досліджень; комп'ютерне моделювання. KM Soft

Принципові завдання комп’ютерного моделювання: розрахункове відтворення (побудова) різноманітних систем та їх властивостей; розрахункове відтворення різноманітних процесів – комп’ютерний експеримент; виявлення та опис функціональних залежностей (кореляцій). KM Soft

Використання комп’ютерного моделювання в фізико-хімічній фармакології: розрахунки будови і спектрів молекул та інших атомно-молекулярних систем на основі квантової хімії і теоретичної молекулярної спектроскопії; побудова потенціальних поверхонь; встановлення кореляцій структура-активність для біологічно-активних речовин. KM Soft

Квантова фармакологія: - розділ науки, в якому знання електронної структури препаратів використовується для de novo дизайна лікарських засобів, вивчення зв’язку між структурою та біологічною активністю речовин та встановлення фармакофорів і пояснення механізму дії медикаментів – W.G. Richards, 1977. - розділ науки, який використовує методи комп’ютерного моделювання та принципи теоретичної хімії для встановлення молекулярної структури ліків та механізмів їх взаємодії з рецепторами та іншими біомолекулами організму. KM Soft

Програми з розрахунків квантово-хімічних властивостей використовуються в сучасній фармакології для вирішення наступних завдань: встановлення структури і властивостей біомолекул; дослідження механізмів біохімічних реакцій; вивчення не валентних міжмолекулярних взаємодій. KM Soft

HyperChem - програма для комп’ютерного моделювання молекул та дослідження квантово- хімічних параметрів молекулярної динаміки. До функцій HyperChem належать: Малювання молекул з окремих атомів та переведення плоских зображень молекул в тривимірне (3D) зображення. Використання тривимірних молекулярних структур з інших форматів та баз даних, наприклад, з банку білкових структур (Brookhaven Protein Data Bank). Моделювання молекул, наприклад, шляхом зміни координат атомів, зміни кутів. Геометрична оптимізація молекул для знаходження найбільш стабільних конформацій за алгоритмами Steepest Descent, Fletcher-Reeves, Polak-Ribiere та ін. Настройка та регулювання показників молекулярної динаміки шляхом врахування параметрів молекулярної механіки, параметрів ab intio або напівемпіричних квантово-хімічних методів. HyperChem © Hypercube, Inc. KM Soft

Квантово-хімічний комплекс GAMESS: дозволяє проводити розрахунки шляхом врахування параметрів ab intio може бути інтегрований у хімічний програмний пакет СhemOffice використовується для розрахунків властивостей молекулярних систем великих розмірів О.Грановський, Лабораторія хімічної кібернетики, МДУ імені М.В. Ломоносова, Москва KM Soft

Дослідження квантово-хімічних властивостей селективного α1-адреноблокатора празозина KM Soft

Заряди на атомах та напрямок диполю в молекулі празозина KM Soft

Локалізація вищої зайнятої та нижчої вільної молекулярних орбіталей в молекулі празозина KM Soft

Розподіл електростатичного потенціалу в молекулі празозина KM Soft

Енергетичні властивості молекули празозину Number of electrons = 146 Number of Double Occupied Levels = 73 Charge on the System = 0 Total Orbitals = 133 Total Energy = -105132.5701438 (kcal/mol) Total Energy = -167.536069823 (a.u.) Binding Energy = -5201.3933428 (kcal/mol) Isolated Atomic Energy = -99931.1768010 (kcal/mol) Electronic Energy = -843595.5221606 (kcal/mol) Core-Core Interaction = 738462.9520168 (kcal/mol) Heat of Formation = -57.1053428 (kcal/mol) Gradient = 0.0815608 (kcal/mol/Ang) KM Soft

Висновки Програма GAMESS поступається програмі HyperChem за такими показниками, як спектр виконуваних задач та адаптованість до користувачів різних спеціальностей, але є безкоштовною та менш вибагливою до ресурсів комп'ютера. KM Soft

Перспективи: Розрахунки квантово-хімічних параметрів взаємодії празозину з біолігандами у водному розчині та моделювання взаємодії празозину з α1-адренорецептором KM Soft

Дякую за увагу! Небесна Тетяна Юріївна НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології Науковий керівник: завідувач кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології НМУ, член-кор. НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Чекман І.С. НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології *