Презентація на тему:
СУРЗА

Фармакогенетичні особливості цитохромів CYP3A

Один із найважливіших цитохромів, оскільки здійснює біотрансформацію, принаймні, частково, близько 60% препаратів. CYP3A4

Складається з 502 амінокислотних залишків, молекулярна маса 57 кДальтон. Ген CYP3А4 знаходиться в 7-й хромосомі, локусі 7q22.1. Генетичний поліморфізм не характерний CYP3A4, тобто не виявлено поширених алельних варіантів гена CYP3A4, носійство яких знижувало б активність CYP3A4.

CYP3А4 виявляється в основному в печінці і клітинах слизової кишечника – ентероцитах, де бере участь у активації про-ліків. Не виявляється в фетальній печінці. До першого місяця життя спостерігається 30-40% активності CYP3А4 від рівня дорослих. CYP3А4 виявлено у нейронах головного мозку, хоча його роль у ЦНС поки що не встановлена.

Активність CYP3A4 залежить від багатьох факторів: рівнів стероїдних гормонів в організмі (глюкокортикоїдів, статевих гормонів); спільного застосовування індукторів, що підвищують активність CYP3A4 (барбітурати, рифампіни, карбамазепін, препарати звіробою та ін), і інгібіторів, що знижують активність CYP3A4 (циметидин, протигрибкові ЛП, макроліди, сік грейпфрута); печінкового кровотоку, який знижується при захворюваннях печінки (жировий гепатоз, гепатити, цироз); біоритмів.

Незважаючи на те, що було виявлено 28 одиночних нуклеотидних поліморфізмів (SNP) в гені CYP3A4, було встановлено, що це не призводить до значної індивідуальної варіабельності в природних умовах. Припускають, що це може бути пов'язано з індукцією CYP3A4 під дією субстратів. Варіабельність CYP3A4 може бути визначена неінвазивно за допомогою еритроміцинового дихального тесту (ERMBT). ERMBT in vivo полягає у вимірюванні міченого вуглекислого газу, що видихається після внутрішньовенної дози (14С-N-метил)-еритроміцину.

CYP3A4 Є ОСНОВНИМ ФЕРМЕНТОМ ПРИ МЕТАБОЛІЗМІ НАСТУПНИХ ЛІКІВ: імуннодепресанти (циклоспорин, сиролімус, такролімус); засоби, що застосовуються при хіміотерапії (анастрозол, циклофосфамід, доцетаксел, ерлотинібу, тірфостін, етопозид, іфосфамід, паклітаксел, тамоксифен, теніпозід, вінбластин, віндезін); протигрибкові засоби (клотримазол, кетоконазол, ітраконазол); макроліди (кларитроміцин, еритроміцин); трициклічні антидепресанти (амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін); антидепресанти - селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (циталопрам, Езопрам, флуоксетин, сертралін); антипсихотики (арипіпразол, галоперидол, зіпрасідон, рисперидон); опіоїдні анальгетики (альфентанілу, кодеїн, метадон, фентаніл); бензодіазепіни (алпразолам, клоназепам, мідазолам, флунитразепам); гіполіпідемічні статини (аторвастатин, ловастатин, симвастатин); блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, верпаміл, дилтіазем, ніфедипін, фелодипін); статеві гормони (левоноргестрел, міфепристон, тестостерон, естрадіол, етинілестрадіол, фінастерід); а також аміодарон, буспірон, венлафаксин, силденафіл та інші. CYP3A4 ТАКОЖ БЕРЕ УЧАСТЬ (АЛЕ НЕ Є ОСНОВНИМ ФЕРМЕНТОМ) в метаболізмі ІПП (омепразол і езомепразол), цизаприду і багатьох інших ліків.

CYP3A4 Протигрибкові засоби Психотропні речовини Гіполіпідемічні статини Імунодепресанти Статеві гормони Блокатори Са2+ каналів Макроліди Опіоїди Хіміотерапія ІПП

Регуляція сильні інгібітори CYP3A4: інгібітори ВІЛ-протеаз (індинавір, нелфінавір, ритонавір), антибіотики-макроліди (кларитроміцин, телітроміцин, еритроміцин), компоненти соку грейпфрута (бергамоттін), протигрибкові засоби (ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, а також кверцетин, нефазодон та інші. інгібітори CYP3A4: Н2-блокатор циметидин, знеболююче бупренорфін, компонент кави кофестол і багато інших. індуктори CYP3A4: антиконвульсанти і нормотиміки (карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн), компонент звіробою гіперфорин, а також кіпротерон, модафініл, невірапін, рифампіцин, фенобарбітал, етравірин, ефавіренз і багато інших.

CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 Індуктори Інгібітори Сильні інгібітори

CYP3A5 CYP3A5 є основною позапечінковою ізоформою CYP3A, його поліморфізм може бути причетний до захворювань, пов’язаних з метаболізмом ендогенних стероїдів або ксенобіотиків. Ген CYP3A5 має 13 екзонів, дикий тип (CYP3A5*1) зазнає нормального сплайсингу, в результаті якого утворюється функціональний транскрипт. CYP3A5*1 експресується на 50% у афроамериканців і 20% у людей європеоїдної раси.

Точкова мутація в інтроні 3 CYP3A5 (CYP3A5 * 3 алель) призводить до вставки невідповідного 3B "екзону" в транскрипт. Цей екзон вводить ранній стоп-кодон, в результаті чого утворюється нефункціональний фрагмент білка. Каталітична активність CYP3A5 вища у пацієнтів з принаймні одним алелем дикого типу (* 1) , ніж у осіб, гомозиготних по CYP3A5 * 3. Мікросоми печінки з CYP3A5 * 3 / * 3 характеризуються дуже низьким рівнем CYP3A5 і зниженою каталітичною активністю по відношенню до мідазоламу.

CYP3A7 вважається основною фетальною ізоформою CYP3A. Незважаючи на те, що експресія CYP3A7 значно пригнічується після народження, протеїн та мРНК були виявлені у дорослих. Останнім часом експресію CYP3A7 пов’язують з заміною 60 п.о. у ділянці промотора CYP3A7 з гомологічних сегментів промотора CYP3A4 (CYP3A7 * 1С алелі).

Дякую за увагу!